FASEB J： 揭示运动增加外泌体分泌促进血管生成机制，可对抗糖尿病对血管的损伤

根据美国疾病控制与预防中心的数据，约有十分之一的美国人患有糖尿病。源自2型糖尿病（T2DM）患者的外泌体是细胞-细胞交流的关键媒介，表现出有害的影响。运动在一定程度上通过将外泌体分泌到血液循环中来改善内皮功能。胞外超氧化物歧化酶（SOD3）是一种主要的分泌性铜（Cu）抗氧化酶，它的活性需要铜转运蛋白ATP7A。然而，在T2DM中，SOD3在循环血浆外泌体对血管内皮细胞的血管生成作用中所起的作用尚不清楚。

血管生成是形成新血管的能力，而糖尿病不仅损害现有的血管，它还阻碍了这种在面对疾病和损伤时生长新血管的先天能力。血管内皮细胞排列在我们的血管内壁，对新血管的生长至关重要。

在一项新的研究中，来自奥古斯塔大学乔治亚医学院的研究人员提供第一个证据表明就糖尿病而言，即使是45分钟的中等强度运动，也能使更多的外泌体---充满生物活性物质的亚显微囊泡---直接向血管内皮细胞递送更多的蛋白ATP7A，这可启动血管生成。这意味着运动可以对抗糖尿病损害血管的一种方式是，当现有的血管受到这种疾病的破坏时，可以激活一种天然的系统来生长新的血管。相关研究结果于2022年2月10日在线发表在FASEB Journal期刊上，论文标题为“Exercise improves angiogenic function of circulating exosomes in type 2 diabetes: Role of exosomal SOD3”。

论文共同通讯作者、奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学者和心脏病专家Tohru Fukai博士说，就像我们所依赖的最复杂、最有效的送货服务一样，特别是在COVID-19大流行期间，外泌体携带的东西取决于它们来自哪里和要去哪里。

Fukai说，虽然他和论文共同通讯作者奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学者Masuko Ushio-Fukai博士还不能确定这些有用的外泌体的来源，但很明显，它们递送的目的地是血管内皮细胞。

在一种2型糖尿病的小鼠模型和一小群50多岁的健康人中，小鼠在轮子上自愿跑了两周后和人类在一次有氧运动后增加了附着在血管内皮细胞上的外泌体中的ATP7A水平。这些作者指出，在这一点上，运动并没有明显影响小鼠的体重，但它增加了内皮功能的标志物和血管生成所需的因子，比如血管内皮生长因子。

运动还增加了强大的、天然抗氧化剂细胞外超氧化物歧化酶(SOD3)的数量，但外泌体携带的ATP7A更多，ATP7A被认为是向细胞递送必需的矿物质铜，这是充分利用SOD3的关键。

作为一种重要的天然抗氧化剂，SOD3由血管壁上的血管平滑肌细胞以及骨骼肌细胞产生，它帮助我们保持活性氧（ROS）的健康水平。ROS是我们使用氧气的一种天然副产物，是一种重要的细胞信号，使得多种功能得以实现。但在糖尿病中，高血糖水平导致高ROS水平，反而阻碍了重要的正常功能。

图片来自Diabetes, 2013, doi:10.2337/db12-1228。

这些作者已发现糖尿病患者的ATP7A水平降低。他们如今首次有证据表明，当把久坐不动的2型糖尿病小鼠模型的血浆中循环的外泌体放在有人类内皮细胞的培养皿中时实际上会损害血管生成，而且在伤口愈合的动物模型中，也是如此。

这些作者表示，合成的外泌体已经作为药物递送机制被研究，有朝一日可能作为一种“运动模拟物（exercise mimetic）”发挥作用，在糖尿病破坏了患者生长新血管的先天能力时，改善他们生长新血管的能力。事实上，他们已产生了过量表达SOD3的外泌体，并发现这会改善糖尿病小鼠模型中的血管生成和伤口愈合。

SOD3在血管内皮细胞中自然沉默，因此必须从其他细胞中获取，因此外泌体的递送很重要。Fukai说，SOD3必须结合到血管内皮细胞的一种称为肝素结合结构域（heparin-binding domain）的天然位点上，而且铜转运蛋白ATP7A必须存在，以使SOD3在那里具有活性。Fukai指出，ATP7A和这种结合位点都是关键。例如，当他们移除血管内皮细胞的这种结合位点时（这在自然界中可能发生），这些益处就丧失了。

一旦进入这种结合位点并且具有活性，SOD3会将ROS超氧化物转化为过氧化氢，过氧化氢是另一种有助于支持正常血管内皮细胞功能的具有信号传导功能的ROS。这些作者报告说，在人类血管内皮细胞中，过度表达SOD3通过增加过氧化氢产生来促进血管生成。

鉴于血管内皮细胞经常使用大量的铜，铜的关联性也贯穿于这一过程，而而已知转运我们在坚果和全谷物等食物中摄入的必需矿物质铜的ATP7A本身就依赖于铜。

体育运动，比如跑步或在跑步机上行走，促使肌肉收缩，这反过来又促使外泌体释放到血液中。

当Fukai在埃默里大学心脏病科做博士后时，他是第一个表明运动会增加SOD3活性的研究团队的一员。SOD3的水平随着年龄和诸如糖尿病和高血压之类的一些疾病状态而下降。外泌体正被作为癌症和糖尿病等多种疾病的生物标志物以及精确的治疗递送工具进行研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Kareem Abdelsaid et al. Exercise improves angiogenic function of circulating exosomes in type 2 diabetes: Role of exosomal SOD3. FASEB Journal, 2022, doi:10.1096/fj.202101323R.

2. New evidence of how exercise can counter diabetes damage
https://medicalxpress.com/news/2022-04-evidence-counter-diabetes.html