STING通路再下一城！武大团队揭示戒酒药双硫仑可改善STING依赖性炎症和自身免疫病

武汉大学人民医院林丹丹联合武汉大学中南医院钟波、陈小奇，在 Cellular & Molecular Immunology 期刊发表了题为：Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115 的研究论文。

STING是cGAS下游的一种细胞质DNA感应蛋白，可介导细胞质DNA 触发的信号转导，通过胞质自身DNA或功能获得突变对STING的异常激活引起严重炎症。该研究发现，RNF115能促进STING介导的炎症和自身免疫，而RNF115抑制剂双硫仑（DSF）能改善炎症和自身免疫，在Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠中发现，敲除RNF115或用DSF治疗可显著抑制全身炎症和自身免疫致死性，恢复免疫细胞发育。

该研究使用了集萃药康自主产权的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）及Rnf115^–/–小鼠（Strain NO. T044759），以及集萃药康提供的STING^N153S/WT小鼠。

Trex1是一种降解自身DNA的DNA外切酶，Trex1的功能丧失突变与人类自身免疫性疾病密切相关，如Aicardi-Goutieres综合征（AGS）、视网膜血管病变伴脑白质营养不良（RVCL）以及系统性红斑狼疮（SLE）。

在稳态条件下，宿主DNA被隔离在细胞核或线粒体中。但是当Trex1敲除后，会导致细胞质中自身DNA的累积和cGAS-cGAMP-STING通路的持续激活，从而引发自身免疫反应。因此，Trex1 KO小鼠会出现严重的全身炎症，并表现出严重的自身免疫反应，这种现象会通过RNF115的缺失在基因上得到改善，这表明STING在自身DNA引起的自免疾病中发挥着至关重要的作用。

图1：RNF115的缺失减轻了Trex1^-/-小鼠的自身免疫表型

除了胞质DNA外，STING的功能突变（其中最常见的是STING^N154S和STING^V155M）介导下游信号通路的激活，导致了STING的自身免疫性疾病，与婴儿期发病相关的血管病（SAVI）。研究STING通路激活的具体调控机制和靶向激活的STING通路将为自身免疫病相关药物的开发提供治疗策略。

该研究报道RNF115是一种E3连接酶，在Trex1 KO细胞和组织中与STING相互作用。RNF115可以通过催化STING或STING^N153S来促进STING通路介导的炎症和自身免疫性反应，使用RNF115抑制剂双硫仑（DSF）可以减弱STING介导的相关免疫反应。同时，RNF115的缺失或药理抑制可减弱Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫性疾病，以自身抗体产生和多器官损伤为特征。SLE病人血清中dsDNA含量显著升高，病人PBMC中STING活性明显升高。研究团队通过收集SLE病人血液分离血清和外周血单个核细胞（PBMC），发现敲除RNF115及DSF治疗能够显著抑制SLE病人的PBMC中炎症因子和干扰素的表达，该研究结果强调了STING受RNF115调控作为自身免疫性疾病治疗干预靶点的过程。

图2：RNF115的抑制下调了系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血单核细胞（PBMCs）中促炎性细胞因子的表达

总的来说，这项研究表明，在炎症状态下靶向RNF115可显著改善STING相关的炎症表型，预示双硫仑（DSF）可能会成为治疗STING相关疾病的潜在治疗药物。未来，集萃药康会更加关注STING通路引起的自身免疫性反应，为药物研发筑路。