Cell子刊封面：许琛琦/施小山/王皞鹏合作揭示TCR信号多样性的脂质静电调控机制

作为抗原受体，T 细胞受体（TCR）-CD3 复合物在 CD3 亚基中包含一组免疫受体酪氨酸活化基序（Immunoreceptor activation tyrosine-based motif，ITAM），以转导多种抗原信号，但 TCR 信号多样性的潜在机制仍不清楚。

该研究利用核磁共振、定量质谱和细胞实验，解析了 TCR-CD3 复合物中关键信号亚基 CD3ζ 的胞内区结构以及磷酸化规律，揭示了正电基序（Basic residue Rich Sequence，BRS）与脂质相互作用在其中的关键调控机制，同时提出了 CD3ζ 磷酸化不充分是 T 细胞功能耗竭的诱因之一，为合成免疫受体的理性设计提供了新思路。

封面图：六孔长笛象征着 TCR 复合物的关键信号亚基 CD3ζ，其含有六个酪氨酸磷酸化位点。正如覆盖或揭开不同的孔会产生不同的声音一样，不同酪氨酸的磷酸化和去磷酸化会产生不同的信号输出。该研究描述了 CD3ζ 细胞质尾部的核磁共振结构和磷酸化动力学，突出了构象动力学如何支撑 TCR 信号转导的功能多样性。该封面图由许琛琦课题组的张雨萌绘制。

在这项最新研究中，研究团队揭示了 TCR-CD3 复合物中关键信号亚基 CD3ζ 的结构和功能异质性。利用核磁共振光谱技术，对动态 CD3ζ 细胞质结构域的膜结合结构进行了表征。ITAM1、ITAM2、ITAM13 显示出膜插入的逐渐增加，导致从 N 端到 C 端的连续磷酸化顺序，并在生理触发下生成部分磷酸化和完全磷酸化。

在慢性 TCR 刺激的情况下（这种情况与癌症和慢性感染相关），C 端 ITAM 的磷酸化衰减速度比 N 端 ITAM 快，导致 TCR 信号传导不足。因此，这项研究揭示了 TCR 信号转导中 ITAM 异质性的一种新机制，这与生理和病理环境相关。

该研究的核心发现：

CD3ζ 结构显示，从 N 端到 C 端，ITAM 的膜插入程度逐渐增加；

在生理刺激下，磷酸化从 ITAM1 进行到 ITAM3；

CD3ζ BRS 突变消除了 ITAM 磷酸化层级；

慢性 TCR 刺激诱导部分 CD3ζ ITAM 磷酸化。