信迪利单抗有望冲破铁三角 或跻身食管癌免疫第四大药物

食管癌发病率在世界范围为第7位，死亡率则位于第6位。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上。与欧洲及北美的食管癌病理类型多为腺癌不同，超过90%的中国食管癌为鳞癌。目前临床治疗主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。大约一半患者在临床诊断时即有远处转移，因此放化疗已成为晚期食管癌的标准治疗。然而，无论是食管鳞状细胞癌还是食管腺癌对传统治疗具有内在抗药性，一线化疗治疗反应有限，靶向药物在食管癌治疗中的应用非常有限，迫切需要新的治疗方法改善食管癌预后。免疫治疗给其他瘤种带来革命性的治疗变化，食管癌免疫治疗虽然起步较晚，但也取得了不小的成绩。

目前CSCO指南推荐帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗作为食管癌二线免疫治疗药物，构成了免疫治疗铁三角。而国产药物信迪利单抗也对晚期食管鳞癌二线治疗发起了冲击，并取得阳性结果。有望跻身食管癌免疫第四大药物。一起看下食管癌免疫治疗新推荐。

帕博利珠单抗（鳞癌，PD-L1 CPS≥10，1A类证据）

作为PD-1的两大巨头之一的帕博利珠单抗作为二线治疗晚期食管鳞癌（CPS ≥ 10 ）患者的I 级推荐（1A 类证据），其批准是基于KEYNOTE-181的III期临床研究。KEYNOTE-181 是一项国际多中心的随机对照 III 期临床研究，中国亚组贡献了 123 例复发性局部晚期或转移性食管癌患者，随机接受帕博利珠单抗（62 例）或化疗（61 例）治疗。

结果显示中国食管鳞癌患者接受帕博利珠单抗治疗的OS获益更显着，死亡风险降低了45%，是整体研究人群的3 倍（45% vs 15%，HR 分别是 0.55 和 0.85）。

推荐级别：鳞癌且 CPS ≥ 10 的患者。由旧版指南中的 III 级专家推荐"晋升"为 I 级推荐，证据级别也由 2B 调整为 1A。

卡瑞利珠单抗（鳞癌，1A类证据）

卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果2，作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究，ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），试验结果显示两组的中位 OS 分别为8.3个月vs 6.2个月，卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是 20.2% vs 6.4%，DOR 分别是7.4个月vs 3.4个月，并且无论 PD-L1 表达状态，患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，3 级及以上药物相关不良事件（TRAE）发生率比化疗组减半（19.3% vs 39.5%），作为食管鳞癌的I 级推荐（1A 类证据）。

纳武利尤单抗（鳞癌，IIA类证据）

ATTRACTION-3 研究是一项多中心随机全球性研究，入组一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者主要来自亚洲（约 96%）。

与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的 OS 延长 2.5 个月（10.9 个月 vs 8.4 个月，HR 0.77，p = 0.019）。无论肿瘤 PD-L1 表达水平如何，均观察到纳武利尤单抗组的生存益处。

尽管两组 PFS 没有显着差异（HR = 1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9 个月 vs 3.9 个月），显示出免疫治疗的优势。两组的 ORR 分别为 19% vs 22%。

推荐级别：由于该研究没有入组中国患者，因此中国患者的疗效需进一步数据验证。目前仅对鳞癌患者做 II 级推荐（证据级别 2A）。

信迪利单抗--未来可期

ORIENT-2 是一项随机 II 期研究。入组 190 例一线治疗失败的晚期食管鳞癌患者，1：1 随机给予信迪利单抗或研究者决定的紫杉醇/伊立替康标准剂量化疗。

两组的中位 OS 分别为 7.2 个月 vs. 6.2 个月（HR 0.70，P = 0.034），低中性粒淋巴细胞比（NLR）患者的中位 OS 更长（HR 0.54，P = 0.019）。信迪利单抗组的 ORR 更高，两组分别是 12.6% vs 6.3%。在 PD-L1（TPS）≥ 1% 的亚组中，两组 ORR 分别为 20.2% vs 0，PD-L1 ≥ 10% 亚组为 35.7% vs 0。两组的 DOR 分别为 8.3 个月vs 6.2 个月。

由于数据刚刚在 ASCO 上公布，本次更新的指南中没有信迪利单抗推荐，但是结果显示对于晚期一线化疗难治型的晚期食管鳞癌患者，相较化疗，信迪利单抗可显着延长OS（7.2个月），安全性良好。

鉴于以上研究结果，目前虽缺少信迪利单抗III 期研究数据，但与化疗相比，信迪利单抗有明显的临床获益，表明其治疗晚期食管癌具有很大潜能，有望成为食管癌免疫治疗第四大药物。(生物谷Bioon.com）