STAT3通过调节成骨作用对骨骼发育和骨内稳态起关键作用

骨骼畸形是典型的AD-HIEs表现，主要由信号转导和转录激活因子3(STAT3)杂合和功能丧失突变引起。然而，其机制尚不清楚，治疗策略有限。在此，作者报道了成骨细胞中Stat3缺失而破骨细胞中没有Stat3缺失的小鼠导致AD-HIEs样骨缺损，包括颅面畸形、骨质疏松和自发性骨折。机制分析表明，STAT3与MSH Homeobox 1(Msx1)协同作用通过促进远端无远端Homeobox 5(Dlx5)转录来促进成骨细胞分化。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27273-w

遗传性高免疫球蛋白E综合征(AD-HIEs)，也被称为Job综合征，是一种罕见的多系统疾病，其特征是血清免疫球蛋白E(IgE)病理性升高和免疫紊乱，如复发性葡萄球菌性皮肤脓肿和囊性肺炎。在以往的研究中，AD-HIEs的这些免疫紊乱受到了极大的关注。然而，尽管一系列临床研究报告了骨骼畸形，如颅面骨异常、严重的骨质疏松和反复出现的微创骨折是AD-HIE的典型和常见表现，但针对这些问题的研究却很有限。

在一份来自美国和中欧的临床报告中，89.4%(34/38)的AD-HIEs患者表现出骨骼畸形，如特征性面部特征和病理性骨折。在法国的一项研究中，阿尔茨海默病患者的独特面部特征的发生率为95%(57/60)，在一项国际研究中为90.6%(58/64)。

在中国，一项队列研究显示，所有17名AD-HIEs患者都表现出特征性的面部特征。虽然骨畸形是AD-HIEs患者的特点，严重影响患者的健康和美观，但临床治疗有限。因此，阐明AD-HIEs相关骨缺损的潜在机制非常重要。

众所周知，信号转导和转录激活因子(STAT3)在ADHIES的发生发展中起着重要作用。作为Janus激酶信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)家族的成员，STAT3响应生长因子和多种细胞因子，在调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡和存活中发挥重要作用。STAT3有6个结构域，包括N-末端结构域(NTD)、螺旋结构域(CC)、DNA结合域(DBD)、接头结构域(Linker)、Src同源2结构域(SH2)和反式激活结构域(TD)。

骨骼发育和骨稳态依赖于破骨细胞对旧骨或受损骨的吸收和成骨细胞形成新骨之间的平衡。这种紧密耦合过程的不平衡可能会导致骨质疏松症和自发性骨折等疾病。骨畸形和骨量减少可能是骨形成减少、骨吸收增加或两者兼而有之的结果。一些数据表明，STAT3失活导致的骨质疏松症可能与破骨细胞活性增加有关。因此，可以抑制破骨细胞活性和骨吸收的双膦酸盐被用于治疗由stat3基因突变引起的继发性骨质疏松症。

Stat3基因在成骨细胞中的可诱导性缺失会损害成年小鼠的骨形成和骨量减少

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27273-w

在这里，作者展示了骨髓间充质干细胞(BMSCs)或前成骨细胞(而不是破骨细胞)中STAT3缺乏会导致颅面畸形、骨质疏松和自发性骨折的证据，这与AD-HIEs患者的颅骨表型相似。此外，成骨细胞特异性Stat3基因缺陷小鼠的骨缺损表明，导致这种表型的是骨形成障碍，而不是骨吸收增加，这可能为AD-HIEs患者的骨异常治疗提供潜在的启示。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Siru Zhou et al. STAT3 is critical for skeletal development and bone homeostasis by regulating osteogenesis. Nat Commun. 2021 Nov 25;12(1):6891. doi: 10.1038/s41467-021-27273-w.