Nature：发现一些脑细胞衰老得更快，在阿尔茨海默病中也更为普遍

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快，而且在患有阿尔茨海默病的个体中，这些细胞的数量多得不成比例。此外，他们还观察到某些脑细胞在衰老过程中存在性别差异，与雄性大脑皮层相比，雌性大脑皮层中的“老化”少突胶质细胞与“老化”神经元的比例更高。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-cell multiplex chromatin and RNA interactions in ageing human brain”。

这一发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱）的新技术，它允许人们窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质和RNA之间的相互作用图谱。这一技术使得人们能够以单细胞分辨率观察这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院工程系教授Sheng Zhong说，“MUSIC是一种强大的工具，能让我们更深入地分析阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理的新分子机制，从而为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。”

人脑内有一个复杂的细胞网络，它们以错综复杂的方式进行通信和相互作用。在每个细胞中，包括染色质和 RNA 在内的遗传组分决定着细胞的关键功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和 RNA 之间的相互作用也会发生变化。在每个细胞内，这些复合物也会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。

MUSIC是一种前沿工具，它为了解单个脑细胞的内部运作提供了一个窗口。Zhong及其团队团队利用 MUSIC 分析了 14 名 59 岁及以上捐赠者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中一些捐赠者患有阿尔茨海默病，另一些捐赠者则没有。

他们发现，不同类型的脑细胞表现出染色质和 RNA 之间不同的相互作用模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。

Zhong说，“通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他脑细胞‘更老’。”他解释说，值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默病患者的这些老化脑细胞比例更高。这一发现可能有助于开发治疗阿尔茨海默病的新方法。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07239-w

论文共同第一作者、Zhong实验室生物信息学博士生Xingzhao Wen说，“如果我们能确定这些老化脑细胞中失调的基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，我们就能确定新的潜在治疗靶点。”

这项新的研究还发现了脑细胞衰老的性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现老化的少突胶质细胞与老化的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，为神经元周围提供保护层。鉴于少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的衰退。

Wen说，“雌性大脑皮层中的老化少突胶质细胞不成比例地增加，这可能会对女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加带来新的启示。”

接下来，研究人员将致力于进一步优化 MUSIC，以便利用它来确定导致特定脑细胞加速衰老的因素，如调控基因和基因回路。Zhong说，“随后，我们将制定策略来阻碍这些基因或基因回路的活动，以期减缓大脑的衰老。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Xingzhao Wen et al. Single-cell multiplex chromatin and RNA interactions in ageing human brain. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07239-w.