《神经元》：厦大团队开发鼻腔给药tau蛋白抗体，可有效改善小鼠阿尔茨海默病病理

近期，厦门大学神经科学研究所赵颖俊团队发表了一项重要研究成果，他们开发了一种特异性靶向p-tau 217的单克隆抗体—mAb2A7。

通过鼻腔给药的方式将mAb2A7成功递送到雄性tau病理小鼠（PS19）的大脑后，研究团队发现，mAb2A7治疗不仅可以改善小鼠的tau病理，还能抑制其导致的神经元死亡和脑萎缩，逆转了小鼠的认知障碍，改善了小鼠的运动功能，恢复了小鼠大脑的蛋白稳态。

研究发表在《神经元》上。

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tau蛋白是一种高度可溶的微管相关蛋白，主要在神经元中表达。正常情况下，健康的tau蛋白会结合在微管上，用于稳定微管的结构。但在病理情况下，比如在磷酸酶的作用下，tau蛋白出现过度磷酸化，从微管上脱落，聚集形成了神经纤维缠结，疾病就这样发生了。

因此，特异性靶向磷酸化的tau蛋白可能是治疗tau病理相关疾病的有效手段。既往研究显示，在AD的早期阶段，患者的脑脊液和血浆中会出现p-tau 217水平升高的现象，此外，与p-tau 181相比，脑脊液中p-tau 217水平与AD患者脑内tau沉积的关系更为密切。

因此，赵颖俊团队打算从p-tau 217入手，试图开发出针对p-tau 217的tau蛋白抗体疗法。

有了想法后，研究团队筛选出了一种可以和人类p-tau 217特异性结合，且具有高亲和力的抗体mAb2A7。通过使用mAb2A7进行超灵敏单分子检测量化AD患者脑脊液和血液中的p-tau 217水平后，研究团队发现，与非痴呆对照组相比，AD患者脑脊液和血液中p-tau 217水平显著升高。

进一步分析显示，AD患者脑脊液中的p-tau 217水平与海马萎缩（内侧颞叶萎缩量表MTA评分）和认知损伤（精神状态检查量表MMSE评分）成正相关。

以上研究结果表明，p-tau 217水平与AD的神经退行性病变密切相关，这也预示着，p-tau 217是治疗AD的潜在靶点。

接下来，研究团队想评估一下mAb2A7的疗效。于是，研究人员构建了PS19 tau病理小鼠模型。由于雄性PS19小鼠tau蛋白磷酸化出现的比雌性小鼠更早，因此，研究团队决定使用雄性PS19小鼠进行所有的动物试验。此外，研究团队还对给药途径进行了探索，结果发现，鼻腔给药的方式能更高效地将抗体递送进入小鼠大脑。

通过向5个月大的雄性PS19小鼠鼻腔注射mAb2A7（0.6 mg/kg/3天，持续3个月或5个月），研究团队发现，与对照组（注射IgG）相比，mAb2A7治疗显著减少了PS19小鼠海马区磷酸化tau蛋白的沉积。

此外，在随后的包括生化分离试验、核磁共振成像分析、免疫染色等在内的多项实验结果显示，mAb2A7治疗不仅有效减少了PS19小鼠大脑中不可溶的p-tau和总tau水平，还减少了PS19小鼠因tau病理产生的脑萎缩。更重要的是，mAb2A7治疗能显著减轻神经元的丢失和凋亡以及突触损伤。

鉴于AD的另一个重要的病理特征为脑内的神经炎症，研究团队通过评估发现，mAb2A7治疗可显著减少小胶质细胞的激活，降低炎症因子的表达水平。

对PS19小鼠进行的多项行为学分析也显示，mAb2A7治疗不仅可减轻PS19小鼠的绝望或抑郁状态，还能逆转PS19小鼠的认知功能（治疗后新物体识别测试和水迷宫测试中表现与野生小鼠一致），并改善小鼠的运动能力。

总之，以上结果均验证了，以p-tau 217为靶点的被动免疫疗法可改善小鼠的tau病理及相关的神经退行性病变。

最后，研究对PS19小鼠和野生小鼠的海马组织进行了蛋白质组学分析，结果发现，mAb2A7主要通过上调突触和神经元功能相关的蛋白表达，以及下调氧化应激和细胞凋亡相关的蛋白表达来恢复PS19小鼠大脑中的蛋白稳态。

综上，该研究发现，以p-tau 217为靶点的被动免疫治疗是一种改善AD神经退行性病变的有效手段。

不过本文作者也表示，除p-tau 217外，其他过度磷酸化的tau蛋白，p-tau 181和p-tau 231也可能导致神经元损伤，未来还需要对这些磷酸点位的作用和致病机制进行分析。但不管怎么说，该研究结果无疑为AD的防治提供了新的方向。