《科学·信号》：科学家发现幽门螺杆菌感染诱发胃癌的新机制！

近日，日本顺天堂大学研究团队在Science Signaling期刊发表最新研究成果，揭示了CagA促进胃癌发生的最新机制：CagA可通过与VANGL1/2蛋白的相互作用干扰Wnt/PCP信号通路，促进胃内幽门腺基底细胞增殖并限制其分化，这种影响与CagA的其它促癌机制可能“沆瀣一气”，加速胃癌发病[1]。

研究核心内容总结

各位读者对Wnt信号通路应该都不陌生，但PCP又是何方神圣呢？它的全称叫“平面细胞极性”，是指成片细胞在某一平面中形成的整体细胞极性，会对细胞提供方向性信息，参与组织形态发生、胚胎发育和器官形成等生理进程，比如果蝇体毛的排布其异常激活也与癌症发生有关，而PCP通路会受到非经典Wnt信号的调控[2]。

但顺天堂大学研究团队在研究之初，倒也没有直接把CagA的促癌作用与Wnt/PCP通路联系在一起；研究者们采用的实验方式，是让非洲爪蟾胚胎细胞表达CagA，观察它对胚胎发育的影响。实验显示，CagA会通过影响细胞的汇聚延伸运动（CEMs）导致神经管闭合失败（先天畸形的一种），而CEMs正是由Wnt/PCP通路调控。

CagA影响CEMs，导致神经管闭合失败的实验过程

研究者们在人胃黏膜上皮细胞中复现了这种现象，并揭示CagA蛋白的N端可与VANGL1/2蛋白发生相互作用，使它们离开正常位置（即移位）。鉴于VANGL1/2蛋白是Wnt/PCP通路中的核心调控蛋白，CagA如何影响Wnt/PCP通路也就不言自明、一目了然了。

此前学界就有观点认为，Wnt/PCP信号通路会参与胃黏膜上皮细胞的癌变，并在癌症发生后促进癌细胞的侵袭和转移[3]，那么在CagA蛋白这只“黑手”的影响下，情况又会怎样呢？

VANGL1/2蛋白又一次充当了“带路党”，研究者们采用免疫组化法分析小鼠胃时，发现在幽门腺基底细胞的细胞质膜表面，有大量异常表达的VANGL1/2蛋白，而让小鼠胃内特异性表达CagA后，它们也同样会出现移位。

CagA的影响还不止于此：与正常小鼠相比，胃内特异性表达CagA小鼠的幽门腺明显增长（也可称为变深），且细胞数增加、增殖加快，这可是很符合癌细胞特点的变化，但同时肠内分泌细胞（Enteroendocrine Cell）的标志物减少。

幽门腺“明显增长”

研究者们在论文中表示，本次CagA被发现对幽门腺形态的影响，可能与其它致癌机制产生“联动”，使一部分有干细胞特征的幽门腺基底细胞癌变，从而加速胃癌的发生发展，因此未来应考虑干预Wnt/PCP通路以治疗胃癌。

参考文献：

[1] Takahashi-Kanemitsu A, Lu M, Knight C T, et al. The Helicobacter pylori CagA oncoprotein disrupts Wnt/PCP signaling and promotes hyperproliferation of pyloric gland base cells[J]. Science Signaling, 16(794): eabp9020.

[2] 黄少勇, 蔡润泽, 陈永昌. 平面细胞极性通路在神经管缺陷中的作用[J]. 中国比较医学杂志, 2019, 29(7): 102-107.

[3] VanderVorst K, Hatakeyama J, Berg A, et al. Cellular and molecular mechanisms underlying planar cell polarity pathway contributions to cancer malignancy[C]//Seminars in cell & developmental biology. Academic Press, 2018, 81: 78-87.