Nature：不同的信号通路或能作为人类上皮癌发生的关键驱动因素

肿瘤进化模型认为，恶性转变之前往往会发生癌基因的随机分布驱动突变，这些突变会导致表型正常组织中出现克隆扩增，尽管克隆扩增能重塑整个组织，但导致只有少量克隆转化为恶性肿瘤的机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution”的研究报告中，来自苏黎世大学等机构的科学家们通过研究发现，一种称之为TNF-α的不同信号通路或会驱动表皮细胞转化为恶性的肿瘤细胞，在癌症进展期间，细胞能激活自身的TNF-α程序并变得具有侵袭性，相关研究发现或能帮助改善多种癌症患者的早期检测和治疗，比如皮肤癌、食管癌、膀胱癌和结肠癌等。

人体内的正常细胞是如何转化为恶性癌细胞的？根据中心肿瘤模型，癌症的发生往往是一个进化过程，当癌症基因随机分布突变在单一细胞中积累时，就会逐渐扰乱细胞分裂和其它细胞特性，直到控制程序失控；因此，这些细胞的增殖速度要比邻近细胞更快，从而就会导致失控的增殖，即所谓的突变细胞的克隆扩增（clonal expansions），表面正常组织的克隆扩张期是肿瘤发生的两个关键阶段中的第一个。

这项研究中，研究人员发现，一种独特的信号程序不仅能扮演人类上皮（比如皮肤）和食管、膀胱或结肠粘膜细胞克隆扩增的一般驱动因素，同时还能促进肿瘤开始的细胞倾向，并足以介导表皮干细胞（epidermal stem cells）的侵袭特性。研究者Sendoel说道，本文研究结果表明，TNF-α信号程序或能在肿瘤发生的关键阶段作为正常上皮细胞转化为恶性癌细胞的主要驱动因素。

不同的信号通路或能作为人类上皮癌发生的关键驱动因素

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07663-y

克隆扩增传统上被认为是癌症发生的前兆，突变的细胞克隆能占据组织中的大片区域，并能有效重塑整个器官，然而，最近的研究揭示了一种更为复杂的情况，即克隆扩增在衰老的人类上皮组织中发生地非常频繁。实际上，人类上皮组织具有一定的镶嵌性，其由来自单一上皮细胞所衍生的细胞群占据主导地位的区域组成，但克隆扩增并不总是有害的，有时其甚至还能帮助预防肿瘤发生。

为了阐明为何只有某些上皮细胞克隆最终转化为恶性肿瘤，研究人员详细分析了上皮癌（比如鳞状细胞癌），其是第二大最常见的恶性皮肤肿瘤，他们开发了单细胞CRISPR技术，其能促使他们以单细胞的精确度来记录整个上皮组织的克隆扩增，这是同类研究中规模最大的体内研究，也为揭示癌基因突变改变细胞行为背后的分子机制提供了系统性的见解。研究者Sendoel说道，我们重点分析了上皮肿瘤中150个最常发生突变的癌基因，并通过分析所有活性基因，在每种细胞类型的克隆扩增和癌症形成过程中来跟踪其命运变化。

文章中，研究人员发现了一种独特的TNF-α程序，即肿瘤坏死因子α程序，其是一种在机体炎症和细胞交流沟通中扮演至关重要角色的特殊信号通路，在正常上皮细胞的克隆扩增期间，TNF-α信号会由涉及诸如巨噬细胞等免疫细胞的周围环境所提供，并能帮助积累癌基因突变的细胞进行增殖，一旦这些细胞积累了太多的驱动突变，其恶性转变过程就会开始发生，这时肿瘤就开始生长了。有意思的是，在癌症形成过程中，其中一些癌细胞能开始产生自身的TNF-α，从而就会促进其侵袭到周围组织中，这是肿瘤发生的第二个关键步骤，据研究人员介绍，理解正常组织和肿瘤中克隆扩增的差异和相似之处或许能帮助开发新型策略从而进行癌症的早期诊断、预防以及治疗某些癌症。

研究者认为，靶向作用TNF-α信号的癌症特异性分支或能针对上皮癌患者提供一种非常有希望的治疗途径；此外，独特的TNF-α信号还与肿瘤的侵袭性相关，即癌症特异性基因程序越为活跃，患者的存活率就越低，因此，相关研究发现或为评估上皮癌患者的治疗预后提供了潜在的生物标志物。

综上，本文研究结果阐明了在哺乳动物组织中应用体内单细胞CRISPR筛选的强大能力，并揭示了肿瘤进化过程中不同的TNF程序，强调了理解上皮细胞克隆扩增和肿瘤发生之间关联的重要性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Renz, P.F., Ghoshdastider, U., Baghai Sain, S. et al. In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07663-y