《柳叶刀·精神病学》：迄今最大规模研究，全面解析治疗成人双相障碍抑郁急性发作药物的有效性和安全性

抑郁障碍已经成为了全球疾病负担的主要原因之一，其中双相障碍以抑郁和躁狂的反复发作为主要特点，也可能混合存在，多数患者以一种相为主要临床表现。中国的双相障碍终身患病率为0.6%，这意味着我国有约847万患者[1]。

在双相障碍中，抑郁阶段尤其具有挑战性，因为这一阶段中自杀的发生率高[2]，而且占到72%的疾病发作时间[3]。

然而，双相障碍中抑郁阶段的循证药物治疗在疗效和耐受性方面存在差异，目前的系统性综述要么只关注到了抗精神疾病药物，要么没有进行Meta分析，而考虑到不同的病理生理学机制，将单相抑郁症的抗抑郁药物效力直接推及到双相障碍中抑郁阶段，也是不合理的。

为此，一个国际研究团队开展了一项比较成人双相障碍抑郁急性发作的药物干预有效性和安全性的系统评价和网状Meta分析，这也是该疾病领域内迄今规模最大的药物干预网状Meta分析研究，发表在《柳叶刀·精神病学》杂志上[4]。

研究结果显示，与安慰剂相比，奥氮平联合氟西汀、喹硫平、奥氮平、鲁拉西酮、卢美哌隆、卡利拉嗪和拉莫三嗪这7种药物（组合）是更加有效的，且研究证据质量高，其他的一些药物尽管也有有效性证据，但证据质量处于非常低至低。

研究人员在数据库MEDLINE、Embase、PsycINFO、谷歌学术、Cochrane Library、Web of Knowledge、CINAHL和LILACS中搜索了截至2023年4月13日前发表的，比较药物与安慰剂或不同药物之间，治疗急性重度抑郁发作的双相障碍患者（I型、II型和未分类型）的随机对照临床试验，排除了物质滥用、单相抑郁症或精神分裂症患者数据。

经过对30467篇研究的层层筛选，最终共有101篇研究纳入了Meta分析，涵盖20081例参与者，平均基线严重程度为最高评分的48.0%。

根据对研究结果的分析，研究人员将所有涉及的药物分为三类：比安慰剂有效且证据质量高（I类）、比安慰剂有效但证据质量低（II类）和未能证明更高的有效性（III类）。I类共包括7种药物（组合），按照标准化平均差异（SMD）由高到低依次为奥氮平+氟西汀（0.41）、喹硫平（0.35）、奥氮平（0.35）、鲁拉西酮（0.29）、卢美哌隆（0.27）、卡利拉嗪（0.23）和拉莫三嗪（0.16）。

II类共包括9种药物（组合），按照SMD由高到低依次为艾氯胺酮、普拉克索、辅酶Q10、氟西汀、丙戊酸钠+胞苷、丙戊酸钠+美金刚胺、丙戊酸钠、文拉法辛和Omega-3，证据质量低主要与研究设计的严谨程度不足有关。

III类药物太多了，感兴趣的朋友们直接看图吧

在所有纳入分析的药物中，喹硫平是唯一一种相比安慰剂能够显著降低抑郁相转换为躁狂相风险的药物（1.0% vs. 2.0%，OR=0.49），证据质量中等，其余药物与安慰剂相比没有显著差异，证据质量较低或很低。使用躁狂症状评估量表进行的事后分析的结果与主要研究结果基本一致。

安全性方面，I类药物（组合）中，与安慰剂（27.3%）相比，奥氮平+氟西汀（11.7%，OR 0.35）和奥氮平（20.4%，OR 0.68）的全因停药率较低，其余5种与安慰剂没有显著差异，但是与安慰剂（5.1%）相比，卢美哌隆（12.8%，OR 2.71）和喹硫平（9.8%，OR 1.99）的不良事件相关停药率较高。

对药物类别的事后分析显示，相比安慰剂，抗抑郁药物+抗精神疾病药物、抗精神疾病药物、抗抑郁药物和抗癫痫药物均更加有效，而锂盐可能无效。与安慰剂相比，抗精神疾病药物降低了抑郁相转换为躁狂相的风险，抗抑郁药物+抗精神疾病药物、锂盐、抗癫痫药物和抗抑郁药物具有中性影响，但抗抑郁药物相比抗精神疾病药物，转换的风险更高。

不同药物类别治疗抑郁发作的有效性（A）和转换为躁狂相的风险（B）

总的来说，这项研究给出了不同类型药物治疗成人双相障碍抑郁急性发作的有效性和安全性的研究证据汇总，以及综合分析，奥氮平联合氟西汀、喹硫平、奥氮平、鲁拉西酮、卢美哌隆、卡利拉嗪和拉莫三嗪是比安慰剂更加有效且研究证据质量高的药物，具有不同的副作用，这支持了个性化治疗的选择。

未来，应在不同类型的药物中对单个药物进行更大规模的临床试验，抑制抑郁发作的同时避免转换为躁狂相。

参考文献：

[1] Huang Y, Wang Y U, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. The Lancet Psychiatry, 2019, 6(3): 211-224.

[2] McIntyre R S, Berk M, Brietzke E, et al. Bipolar disorders[J]. The Lancet, 2020, 396(10265): 1841-1856.

[3] Forte A, Baldessarini R J, Tondo L, et al. Long-term morbidity in bipolar-I, bipolar-II, and unipolar major depressive disorders[J]. Journal of affective disorders, 2015, 178: 71-78.

[4] Yildiz A, Siafis S, Mavridis D, et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological interventions for acute bipolar depression in adults: a systematic review and network meta-analysis[J]. The Lancet Psychiatry, 2023, 10(9): 693-705.