Nature | 一种特殊的细胞周期调控多纤毛细胞分化
来源：生物探索 2024-08-06 10:15
该研究报道了一种特殊的细胞周期——多纤毛细胞周期，它通过影响中心粒合成和DNA复制来调控多纤毛细胞的分化。
经典有丝分裂是细胞周期中的重要过程，包括DNA 复制、中心粒复制和细胞分裂的协调【1】。一些哺乳动物细胞能够通过细胞周期变体（如核内周期）绕过有丝分裂【2】。在哺乳动物气道、脑室和生殖道中存在多纤毛细胞，它们在有丝分裂后会形成数百个中心粒，中心粒进一步成熟为基底体，生成可运动的纤毛【3】。研究显示，一些细胞周期调节因子与多纤毛细胞分化的特定步骤密切相关。
近日，来自美国加州大学旧金山分校的Jeremy F. Reite与Semil P. Choksi共同在Nature期刊发表题为An alternative cell cycle coordinates multiciliated cell differentiation（一种细胞周期协调的多纤毛细胞分化）的文章。研究发现多纤毛细胞采用一种新的细胞周期，称为多纤毛细胞周期，来调控其分化过程。这种细胞周期能够调整经典细胞周期调节因子的功能，并对DNA复制等进程产生影响。
多纤毛细胞通过特定的细胞周期步骤，从前体细胞分化而来，形成能够推动流体的运动纤毛【4】。它们的分化涉及到转录因子的调节和特殊的细胞器生成过程，突破了传统中心粒合成的限制。此外，与经典细胞周期相关的调节因子也参与了多纤毛细胞的分化，表明一种特殊的细胞周期程序可能参与多纤毛细胞的发育【5】。
多纤毛细胞周期的基因表达
首先，研究人员通过对小鼠气管上皮细胞进行单细胞RNA测序，描绘了多纤毛细胞分化过程中的转录变化。他们发现，多纤毛细胞分化过程包括从基底干细胞到中间细胞再到成熟的多纤毛细胞的轨迹，并且不同分化阶段的细胞表达了与经典细胞周期相关的基因。尽管多纤毛细胞是有丝分裂后的细胞，但它们在分化过程中仍表现出细胞周期样的转录特征。随后，研究人员探究了细胞周期样转录程序在蛋白水平上的变化。
结果显示，在不同分化阶段的多纤毛细胞中，可以观察到多种细胞周期调节蛋白的动态表达和定位，暗示这些蛋白可能调控多纤毛细胞的分化。利用细胞周期指示器，研究人员观察到多纤毛细胞的荧光信号在分化过程中表现出动态变化，与不同细胞周期阶段的荧光信号变化一致。这些数据表明，多纤毛细胞在有丝分裂后的分化过程中表现出细胞周期样的特征，但它们并没有进行增殖，研究人员将这种细胞周期样过程称为多纤毛细胞分化周期。
据此，他们提出了一个假设，即多纤毛细胞利用调整后的细胞周期不是为了产生子细胞，而是为了调节自身的分化过程。之后，研究人员测试了细胞周期调节蛋白CCND1和CDK4/6在多纤毛细胞分化中的功能。他们发现，CCND1和CDK4/6在多纤毛细胞前体中表达，并且在多纤毛细胞分化过程中起着关键作用。CDK4/6活性促进了早期多纤毛细胞转录因子MYB和FOXJ1的表达。抑制CDK4/6活性会阻断中心粒合成和纤毛生成，这些都是多纤毛细胞分化所必需的过程。进一步的研究显示，CDK4/6抑制减少了多纤毛细胞的分化，同时也改变了中间细胞的基因表达，说明CDK4/6活性是启动多纤毛细胞分化所必需的。此外，研究还证明CDK4/6活性推动细胞从G1/G0样期向S样期的多纤毛周期进展，进而启动多纤毛细胞的特异基因表达和分化。
E2F7调节多纤毛细胞周期
为了区分多纤毛细胞周期的特征，研究人员比较了多纤毛细胞和增殖干细胞的表达谱。他们发现，在多纤毛周期中，许多细胞周期基因的表达被抑制，特别是与DNA复制调节有关的S期基因表达水平较低。此外，研究人员还鉴定了多纤毛周期中表达水平较高的潜在调节因子，包括调节中心粒合成的基因和一些多纤毛细胞周期调节因子。其中，E2F7转录因子在多纤毛周期中扮演重要角色，有助于终止多纤毛周期的S样阶段，并推动细胞从S期向G2期的转变。通过E2f7突变小鼠实验，研究人员发现E2f7基因缺失导致多纤毛细胞中DNA复制相关基因的上调，并增加了DNA合成的程度。机制研究表明，E2F7在多纤毛周期S样阶段直接抑制DNA复制相关基因的表达，其结合位点位于编码DNA复制机器的基因附近。与经典细胞周期相比，E2F7限制了G1和S期基因的表达。
研究还发现，在E2f7缺失的多纤毛细胞中，S期和G2/M期基因表达出现了重叠，表明E2F7有助于促进多纤毛周期中S期向G2/M期的转变。进一步的研究表明，E2f7缺失会导致小鼠脑积水和多纤毛细胞的发育缺陷。研究人员发现，E2f7对多纤毛细胞的成熟至关重要，它的缺失导致多纤毛细胞分化周期失调。具体来说，E2f7缺失会阻碍多纤毛细胞分化过程中特定步骤的完成，例如CCP110的去除和DEUP1的解离，进而影响后续的中心粒成熟和纤毛生成。透射电子显微镜观察结果显示，E2F7缺失的多纤毛细胞中存在中心粒的连接缺陷和纤毛生成减少。总之，研究结果表明E2f7在多纤毛细胞分化过程中发挥着重要作用，它调控分化周期的顺利进行，进而影响多纤毛细胞的正常发育和功能。
综上所述，该研究报道了一种特殊的细胞周期——多纤毛细胞周期，它通过影响中心粒合成和DNA复制来调控多纤毛细胞的分化。作为这个周期中的重要调控因子，E2F7缺失会影响中心粒的成熟和纤毛的形成，导致多纤毛细胞发育异常。
模式图（Credit: Nature）
参考文献：
1. Morgan, D. O. The Cell Cycle: Principles of Control (New Science Press, 2007).
2. Orr-Weaver, T. L. When bigger is better: the role of polyploidy in organogenesis. Trends Genet. 31, 307-315 (2015).
3. Spassky, N. & Meunier, A. The development and functions of multiciliated epithelia. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 423-436 (2017).
4. Mahjoub, M. R., Nanjundappa, R. & Harvey, M. N. Development of a multiciliated cell. Curr. Opin. Cell Biol. 77, 102105 (2022).
5. Al Jord, A. et al. Calibrated mitotic oscillator drives motile ciliogenesis. Science 358, 803-806 (2017).
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