「吃得咸」损伤免疫力但能增强抗癌能力？两项研究：高盐饮食可以增强T细胞的抗癌能力、抑制肿瘤生长，但对身体的影响弊大于利！

盐，这味在日常生活中不可或缺的调料，对于美食文化悠久深厚的中国来说，其在餐桌上的地位几乎不可动摇。无论是提鲜增味还是腌制保存，盐都扮演着至关重要的角色。

然而，随着公众健康意识的日益提升，科学膳食的概念逐渐深入人心，控制盐分摄入的重要性也日益受到重视。根据世界卫生组织的建议，成人每日食盐摄入量应限制在5克以内，以往的诸多研究也表明，过量摄入盐分是导致高血压的关键因素之一，而高血压又是心血管疾病、脑卒中及肾脏疾病等多种严重健康问题的主要诱因。因此，通过采取低盐饮食，我们可以有效地控制血压水平，降低罹患上述疾病的风险。

不过高盐对身体的影响可不仅限于心血管和电解质平衡。让我们展开来详细说说！

一． 钠离子水平与免疫系统功能密切相关

不久前，在《高血压》期刊上刊登的一篇题为“Sodium as an Important Regulator of Immunometabolism”的综述，梳理了食盐中的钠在人体生物学复杂机制中的关键调节作用，为我们重新认识食盐提供了新的视角。长期以来，钠主要因其对血压的影响而为人所知，但现在发现，它的影响力还深入到细胞和分子层面，对人体健康有着深远的影响。

随着时间的推移，科学家们对人体电解质平衡和钠调节的理解发生了显著变化。从最初简单的电解质分布模型，进而认识到钠的累积可以独立于水的累积。进一步研究发现，皮肤是钠的重要储存场所，且钠的排泄和保留存在独立的节律性模式。这些发现揭示了钠调节涉及免疫系统和局部组织环境的复杂系统，凸显了渗透压响应蛋白TonEBP（NFAT5）及单核吞噬细胞和淋巴网络在其中的作用。

图1：局部（纳米域）钠梯度如何影响渗透压感受器、效应器和免疫细胞的示意图，图片来源自[1]

而最新研究表明，钠离子水平与免疫系统功能密切相关，高浓度的钠离子会促使免疫平衡向炎症倾斜。这一认识源于90年代早期研究，意外发现高钠浓度可激发免疫细胞促炎反应。后续研究揭示，高盐环境会激活促炎巨噬细胞和Th17细胞，抑制调节性和抗炎细胞。其中的机制涉及NFAT5、SGK1、p38/MAPK等复杂通路，且高盐会触发巨噬细胞代谢适应。

高盐摄入与自身免疫之间的联系之：Th17细胞与肠道微生物群

2013年的一项关键的发现指出高盐摄入或致实验性自身免疫，增强Th17细胞分化。人体实验结果也支持了此观点，显示短期高盐饮食会增加外周血Th17细胞。而高IL-17水平则关联高血压和多种自身免疫病。高盐还可以通过肠-脑轴引发肠道Th17反应，致神经血管失调和认知障碍。多种自身免疫病模型研究显示，高盐饮食会加剧症状。由此可见，高盐或激活T细胞亚群、促进IL-17产生，影响心血管和自身免疫病。

此外，近期研究还展现了钠摄入、肠道微生物组与免疫功能之间的复杂相互作用。研究表明，高盐摄入显著影响小鼠和人类的肠道微生物群，特别是减少有益的乳酸菌种类。这种微生物群变化与各种组织和器官中Th17细胞增加相关，加剧如实验性自身免疫性脑脊髓炎和盐敏感性高血压等疾病。

有趣的是，补充减少的乳酸菌种类，特别是鼠乳杆菌，可缓解这些负面影响。这可能通过增加细菌色氨酸代谢产物（如吲哚-3-乳酸）水平来抑制Th17细胞极化。这些发现与荟萃分析一致，表明益生菌（特别是含乳酸菌的）可能有助于降低高血压患者的血压。

此外，高盐摄入还改变肠道微生物群组成，增加厚壁菌门、变形菌门和普氏菌属等细菌种类，同时减少乳酸产生菌。这些变化使宿主易患炎症和高血压，粪便微生物移植实验证实了这一点。

高盐摄入与自身免疫之间的联系之：调节性T细胞

除了对肠道微生物群的影响外，高钠摄入还影响调节性T细胞（Tregs），这些细胞对维持免疫稳态和预防自身免疫至关重要。高盐条件可诱导Tregs获得更具炎症性的Th17样表型，可能损害其调节功能。这种盐诱导的Treg功能障碍可能促进自身免疫疾病和心血管疾病的发病和进展。

Treg功能障碍的机制涉及盐-SGK1信号轴，可诱导Tregs表达RORγt，使其向更具炎症性的表型转变。尽管FOXP3表达的适度变化不一定导致Treg身份和功能的完全丧失，但某些细胞因子（如IL-23或IL-1β）的存在可进一步推动这些细胞向更炎症性的状态发展。

高盐摄入与自身免疫之间的联系之：线粒体

图2：在缺氧或高渗盐水条件下，钠和线粒体的代谢示意图，图片来源自[1]

研究还发现钠与线粒体功能关系密切，能够影响细胞代谢和多种疾病。钠在细胞内积聚，尤其在线粒体内积聚，会损害其功能，影响其产生能量。心脏缺血时钠积聚，会减少线粒体呼吸和ATP生成，类似现象见于2型糖尿病，与心脏衰竭有关。

钠还影响免疫细胞，NCLX调控其跨膜作用。钠与线粒体膜磷脂相互作用，影响电子传递链，抑制功能，长期影响Tregs等细胞。高盐还诱导表观遗传变化，影响代谢途径，如促进有氧糖酵解，减少氧化磷酸化。

不过，高盐饮食难道就没有一点好处了吗？

二． 高盐饮食可以增强T细胞的抗癌能力？！

在刚刚过去的8月份，《自然·免疫学》上发表了意大利研究团队的最新发现：食盐可以增强杀伤性T细胞的抗肿瘤免疫力。通过小鼠实验，他们发现高盐饮食可以增强T细胞的抗癌能力，并能够抑制肿瘤生长。

研究小组首先采用高浓度盐溶液（80mM）对CD8⁺初始T细胞进行处理，同时辅以anti-CD3/CD28抗体和IL-2以激活T细胞。为模拟高盐环境下的渗透压效应，他们另设一组T细胞作为对照组，仅使用尿素和甘露醇处理，此处理对T细胞影响甚微。

实验结果显示，相较于对照组，高盐处理显著提升了颗粒酶B（GZMB）及TIM3基因的表达水平，标志着活化的效应记忆T细胞的生成。RNA测序进一步揭示，高盐环境触发了转录组层面的广泛变化，特别是与效应功能及细胞毒性相关的基因（如IFNG、TNF、GZMB、TBX21）以及干性相关基因（如FOXO1、RUNX1、SATB1、ID3）的上调。

此外，研究还发现，高盐环境促进了T细胞代谢的关键调控因子MYC、糖酵解途径中的PKM和LDHA，以及谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5和SLC7A5的表达，表明高盐能够重塑T细胞的代谢模式。功能分析显示，高盐处理增强了T细胞产生干扰素-γ（IFNγ）和脱颗粒标志物CD107a的能力，并在体外实验中展现出更高的黑色素瘤细胞杀伤效率。值得注意的是，高盐效应的发挥依赖于T细胞受体（TCR）的激活。

图3：体内实验的设计示意图（a）；喂食正常盐饮食（NSD）或高盐饮食（HSD）的雄性B6小鼠在接受抗CD8抗体或对照抗体处理后的MC38肿瘤平均体积（b）；喂食NSD或HSD的小鼠在肿瘤接种后第19天采集的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据（c）；小鼠中每一个簇的细胞频率条形图，箭头标出了在喂食高盐饮食的小鼠中发生变化的簇（d），图片来源自[2]

基于上述发现，研究团队推测高盐可能促进人CD8⁺T细胞的效应分化。随后，他们大胆地将研究延伸至体内环境，探究高盐饮食对小鼠抗肿瘤免疫的影响。通过给小鼠提供高盐饮食（食物含盐4%，饮水含盐1%），并在两周后接种MC38结肠腺癌细胞，他们发现高盐饮食导致肿瘤内氯化钠积聚，同时显著抑制了肿瘤生长。然而，当CD8⁺T细胞被特异性清除后，高盐的抗肿瘤效果消失，表明CD8⁺T细胞是此效应的关键。

深入分析显示，高盐饮食组小鼠肿瘤内CD8⁺T细胞、自然杀伤细胞及CD4⁺T细胞的比例显著增加，且CD8⁺T细胞的转录谱发生积极变化，表现为终末分化和衰竭相关基因的下调和细胞毒性、活化及效应分化相关基因的上调。这些变化与PD-1抑制剂诱导的效应相似，提示高盐饮食可能通过类似机制促进免疫激活并抑制免疫抑制。

进一步机制研究表明，高盐饮食通过上调谷氨酰胺转运体表达，促进CD8⁺T细胞对谷氨酰胺的摄取，进而通过代谢产生的αKG激活去甲基化酶，如TET和JMJD3，从而增强效应分子基因位点的染色质可及性，实现T细胞的重编程和抗肿瘤活性的增强。

在这里，我们需要特别指出的是，该研究中定义的“高盐饮食”是指食物中含有4%的盐分。为了直观地理解，我们假设一顿饭吃250克这样的高盐食物，那么就会摄入大约10克的盐，这几乎是世界卫生组织建议的日摄入量（5克）的两倍！不过，更值得注意的是，即使4%的含盐量在研究中被视为高水平，但相较于某些日常调味品或加工食品而言，4%的盐分其实并不算极端。例如，市面上不少酱油产品的含盐量可以轻松达到15%至20%，这就已远超实验中所用的4%。

小结

人体生理机制本身十分复杂，因此高盐饮食对健康的影响也同样复杂多面。尽管初步研究显示在特定条件下，如动物实验中，高盐可能促进免疫细胞的抗肿瘤活性，但这一潜在好处仍需严谨的人体临床试验来验证其有效性与安全性。

相比之下，高盐饮食对心血管系统、肾脏、骨骼及消化系统等造成的负面影响更为显著，包括增加高血压、心脏病、中风的风险，加重肾脏负担，损害骨骼健康，以及可能诱发消化系统问题。

鉴于医学研究的深入性和严谨性，我们愈发清晰地认识到，高盐饮食并非一种健康的饮食习惯。它带来的健康风险远超过其可能带来的有限好处。因此，为了维护身体的整体健康，我们还是应积极倡导并实践低盐饮食的生活方式，减少盐分摄入，从而降低罹患多种慢性疾病的风险。

参考文献：

1. Miyauchi, H.; Geisberger, S.; Luft, F.C.; Wilck, N.; Stegbauer, J.; Wiig, H.; Dechend, R.; Jantsch, J.; Kleinewietfeld, M.; Kempa, S.; et al. Sodium as an Important Regulator of Immunometabolism. Hypertension, 2023

2. Scirgolea, C., Sottile, R., De Luca, M. et al. NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy. Nat Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01923-9