EMBO Mol Med：新研究有望利用CAR-T 细胞疗法治疗TP53 基因发生突变的急性髓性白血病

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院等研究机构的研究人员发现，一种侵袭性血癌的癌细胞中存在一种特殊突变，这种突变会阻碍 CAR-T 细胞疗法等新型免疫疗法发挥作用。他们的研究还解释了癌细胞产生抵抗性的原因，以及如何克服这种抵抗性：通过同时使用药物疗法或基因改良的 CAR-T细胞。相关研究结果发表在2024年3月14日的EMBO Molecular Medicine期刊上，论文标题为“Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells”。

急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性血癌。它是由人在一生中获得的大量基因突变引起的。其中的一个基因——肿瘤抑制基因 TP53发挥着关键作用。

正常情况下，TP53 有助于防止肿瘤产生。然而，如果血癌患者的这个基因发生突变，他们的预后就会非常差，因为他们的基因对常规化疗药物具有抗药性。因此，目前正在对新的治疗方法进行深入研究，如 CAR-T 细胞。目前，CAR-T 细胞已经成功地用于其他血癌。

血癌细胞中的突变削弱了免疫疗法中的防御细胞

苏黎世大学和苏黎世大学医院肿瘤与血液科的 Markus Manz 教授和 Steffen Boettcher 教授领导的一个国际研究小组如今证实，携带TP53 突变的AML细胞对一种新型免疫疗法——CAR T 细胞疗法的抵抗力明显高于这个基因没有发生突变的AML细胞。

Boettcher 说，“TP53 基因发生突变的 CAR-T 细胞效果较差的原因是，这些免疫细胞衰竭得更快，因此对癌细胞的活性较低。”

图片来自EMBO Molecular Medicine, 2024, doi:10.1038/s44321-024-00024-2

在 CAR-T 细胞疗法中，从患者血液中提取特定的免疫细胞，即T 细胞。然后在实验室中对这些免疫细胞进行基因改造，使其表面形成许多新的接触点，即嵌合抗原受体（CAR）。这些 CAR-T 细胞经重新输注回患者体内后，能够识别肿瘤细胞的某些表面结构，从而使 得CAR-T 细胞能够识别癌细胞并有针对性地消灭它们。目前，多种 CAR-T 细胞产品正在早期临床试验中接受抗 AML 测试。

同时使用药物疗法或先进的 CAR-T 细胞可有效对抗抵抗性的癌细胞

在这项新的研究中，这些作者不仅探讨了TP53 基因发生突变的 AML细胞对CAR-T细胞免疫疗法产生抵抗性的机制，还发现了如何提高CAR-T细胞的耐力，以及如何利用TP53 基因发生突变的AML细胞的弱点来克服这种抵抗性。

通过额外的药物辅助疗法或进一步对CAR-T细胞进行基因改进，他们能够大幅提高CAR-T细胞对TP53 基因发生突变的 AML细胞的疗效，以至于与TP53 基因未发生突变的 AML细胞相比不再有任何治疗差异。

Manz说，“这项原理验证研究表明，同时使用药物疗法和经过基因改造的CAR-T 细胞是为TP53 基因发生突变的AML患者开发更有效、更耐受的免疫疗法的有效策略。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jan Mueller et al. Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells. EMBO Molecular Medicine, 2024, doi:10.1038/s44321-024-00024-2.

Research points to an immunotherapy to overcome resistant leukemia
https://medicalxpress.com/news/2024-03-immunotherapy-resistant-leukemia.html