2020年1月3日Science期刊精华
来源：本站原创 2020-01-04 06:50
2020年1月4日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年1月3日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。1.Science：开发出在单细胞分辨率下揭示癌细胞药物反应的新技术---sci-Plexdoi:10.1126/science.aax6234高通量化学筛选通常用于尝试发现新的癌症药物，以及许多其他生物医学应用中。
2020年1月4日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年1月3日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：开发出在单细胞分辨率下揭示癌细胞药物反应的新技术---sci-Plex
doi:10.1126/science.aax6234
高通量化学筛选通常用于尝试发现新的癌症药物，以及许多其他生物医学应用中。目前，此类的大多数筛选要么提供粗略的读出值，比如细胞存活率、细胞增殖或细胞形状变化，要么仅提供 特定的分子发现，比如测试一种特定的酶是否受到阻断。由于这两者之间存在着巨大差距，大多数测定方法通常会遗漏微小的基因表达或细胞状态变化，这些变化有可能揭示受到扰动的细胞 内部发生的机制。此类测定方法也可能无法检测到细微差别，这些细微差别可能表明所测试药物的意外副作用，或者遗传上完全相同的细胞对同一药物作出不同的反应，或者为什么细胞对以 前有效的治疗产生抵抗抗性。
为了解决现有的高通量化学筛选存在的这些局限性，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员开发出一种新技术。这项新技术将细胞核标记上的改进与数百万个细胞中基因表达分 析上取得的进展相结合。这是在单细胞分辨率下以经济有效的方式完成的。他们将这种新的筛选方法命名为sci-Plex。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院基因组科学副教授Cole Trapnell和华盛顿大学医学院基因组科学教授Jay Shendure 。论文第一作者为华盛顿大学医学院医学科学家培训项目博士生Sanjay R. Srivatsan、华盛顿大学医学院基因组科学博士后研究员Jose L. McFaline-Figueroa和华盛顿大学医学院前基因组 科学研究生Vijay Ramani。
为了测试sci-Plex的性能，这些研究人员将它应用于对经过180种用于治疗癌症、HIV感染和自身免疫疾病的化合物处理的三种癌症细胞系(白血病、肺癌和乳腺癌)的筛选中。这些细胞用小的 单链DNA进行细胞核散列（nuclear hashing）标记。这种细胞核散列标记可识别不同的细胞，并允许科学家们绘制哪些细胞接受了哪种药物处理的图谱。在仅一项实验中，这些研究人员测量 了来自5000多份独立处理样品的65万个细胞中的基因表达。
这些结果表明某些癌细胞对特定化合物的反应方式存在显著差异。他们还揭示了细胞之间关于其他化学物类型的共有模式，以及在一种化学物类型中区分药物的一些特性。
2.Science：揭示疟原虫的青蒿素耐药性机制
doi:10.1126/science.aax4735; doi:10.1126/science.aba0445
疟原虫生活在红细胞中，并具有一个高度保守的基因，称为kelch13。这个基因的单点突变与对一线药物青蒿素的耐药性有关。Birnbaum等人发现Kelch13及其相关蛋白构成了与以宿主红细胞为食物相关的内吞区室（endocytic compartment）。青蒿素研究的热门靶标也出现在这种内吞区室中，包括蛋白UBP1、AP-2μ，以及内吞蛋白Eps15的疟原虫同源物。 Kelch13区室蛋白的失活表明宿主血红蛋白的内吞作用需要这些蛋白。青蒿素被血红蛋白降解产物激活，因此这些突变使得疟原虫在不同程度上对这些药物产生耐药性。
3.Science：对蛋白中光异构化途径进行静电控制
doi:10.1126/science.aax1898; doi:10.1126/science.aba0571
光异构化---指的是对光吸收作出反应使得分子中的键发生扭曲---已在生物学中用于感知光，并可影响成像应用中使用的荧光蛋白的光物理性质。Romei等人通过将非天然氨基酸引入可起着光开关作用的绿色荧光蛋白Dronpa2中，研究了这种行为，从而系统性地改变了这种发色团的电子性质。对一系列Dronpa2变体的晶体结构和光谱分析支持一种模型：这种发色团及其周围环境之间的静电相互作用影响光异构化过程中不同键发生扭转的势垒高度。这些新见解可能指导在未来设计具有所需特性的光开关蛋白。
4.Science：揭示人致皮质层2/3神经元树突的动作电位和计算
doi:10.1126/science.aax6239
人大脑中的特殊发育程序会导致皮质层2/3的不均匀增厚。这表明皮质层2/3的扩展、它的众多的神经元和较大的树突可能有助于我们成为人类。Gidon等人因此研究了从癫痫患者的手术切除的脑组织切片中获取的皮质层2/3锥体神经元的树突生理学。双重体细胞树突记录显示了这些神经元树突中以前未知的动作电位类别，这使它们的活动比以前认为的复杂得多。这些动作电位使得单个神经元能够解决神经科学中两个长期以来被认为需要多层神经网络的计算问题。
5.Science：发现17万年前非洲的煮熟淀粉类植物的根茎
doi:10.1126/science.aaz5926
煮熟的淀粉类植物性食物的早期证据很少，但是食用淀粉类植物的根可能是人类饮食中的一项关键创新。Wadley等人报道了对来自南非边境洞穴（Border Cave, South Africa）的小金梅草属（Hypoxis）植物的整个烧焦根茎的鉴定，这种根茎可可追溯到170000年前。这些古植物遗骸是对地下储藏器官进行烹饪的最早直接证据。可食用的小金梅草属植物根茎似乎是由中石器时代的人在该地点煮过并食用的。小金梅草属植物的地理分布范围很广，这表明它们的根茎可能是非洲智人现成的可靠的碳水化合物来源，这也许可以促进人口的流动。
6.Science：食肉植物的食肉陷阱由扁平叶子通过基因表达的简单变化进化而来
doi:10.1126/science.aay5433; doi:10.1126/science.aba3797
食肉植物的杯形叶子由具有扁平叶子的祖先经过多次进化而来。通过研究丝叶狸藻（Utricularia gibba）中的食肉陷阱（carnivorous trap）产生，Whitewoods等人鉴定出它们的基因与扁平叶子表面中表达的相类似。异位表达和计算模型揭示了基因表达结构域的轻微变化如何导致扁平叶子和卷曲的食肉陷阱之间的差异。在正交极性的土地中，生长率的灵活变化允许产生的食肉陷阱的形状的多样性。
7.Science：在一种新进化的转录回路中，蛋白编码的变化先于顺式调节序列的变化
doi:10.1126/science.aax5217
有机体的新颖性源于转录回路（transcriptional circuit）的变化。但是首先发生的是调节蛋白的变化或顺式调节序列的变化？Britton等人研究了真菌的酵母亚门进化枝中的Matα2蛋白。 他们发现在相隔数百万年的两个阶段中，一个新进化的转录回路参与古老的同源结构域蛋白Matα2对a-特异性基因（a-specific genes）的抑制。在第一阶段，Matα2获得了几次编码变化，在第二阶段，顺式调节序列发生了变化。这种酵母亚门进化枝特有的要求解释了早在这个新的α特异性基因抑制回路出现之前，Matα2的编码变化是如何发生的。
8.Science：蛋白TTC5通过mRNA降解介导微管蛋白的自我调节
doi:10.1126/science.aaz4352; doi:10.1126/science.aba0713
细胞严格控制关键管家因子（如核糖体和伴侣蛋白）的丰度，以将它们维持在稳态所需的最佳水平。大多数丰度控制机制都涉及对mRNA转录的反馈调节，但是其他丰度控制机制，比如微管蛋白，受高度特异性的mRNA降解的调节。Lin等人发现TTC5（tetratricopeptide protein 5）与翻译中的核糖体上新生的α和β微管蛋白结合，从而在过量的微管蛋白存在时触发它们相关的mRNA降解。在缺乏TTC5介导的微管蛋白自我调节的情况下，细胞显示出容易出错的染色体分离，这一过程严重取决于微管蛋白的浓度。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：开发出在单细胞分辨率下揭示癌细胞药物反应的新技术---sci-Plex
doi:10.1126/science.aax6234
高通量化学筛选通常用于尝试发现新的癌症药物，以及许多其他生物医学应用中。目前，此类的大多数筛选要么提供粗略的读出值，比如细胞存活率、细胞增殖或细胞形状变化，要么仅提供 特定的分子发现，比如测试一种特定的酶是否受到阻断。由于这两者之间存在着巨大差距，大多数测定方法通常会遗漏微小的基因表达或细胞状态变化，这些变化有可能揭示受到扰动的细胞 内部发生的机制。此类测定方法也可能无法检测到细微差别，这些细微差别可能表明所测试药物的意外副作用，或者遗传上完全相同的细胞对同一药物作出不同的反应，或者为什么细胞对以 前有效的治疗产生抵抗抗性。
为了解决现有的高通量化学筛选存在的这些局限性，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员开发出一种新技术。这项新技术将细胞核标记上的改进与数百万个细胞中基因表达分 析上取得的进展相结合。这是在单细胞分辨率下以经济有效的方式完成的。他们将这种新的筛选方法命名为sci-Plex。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院基因组科学副教授Cole Trapnell和华盛顿大学医学院基因组科学教授Jay Shendure 。论文第一作者为华盛顿大学医学院医学科学家培训项目博士生Sanjay R. Srivatsan、华盛顿大学医学院基因组科学博士后研究员Jose L. McFaline-Figueroa和华盛顿大学医学院前基因组 科学研究生Vijay Ramani。
为了测试sci-Plex的性能，这些研究人员将它应用于对经过180种用于治疗癌症、HIV感染和自身免疫疾病的化合物处理的三种癌症细胞系(白血病、肺癌和乳腺癌)的筛选中。这些细胞用小的 单链DNA进行细胞核散列（nuclear hashing）标记。这种细胞核散列标记可识别不同的细胞，并允许科学家们绘制哪些细胞接受了哪种药物处理的图谱。在仅一项实验中，这些研究人员测量 了来自5000多份独立处理样品的65万个细胞中的基因表达。
这些结果表明某些癌细胞对特定化合物的反应方式存在显著差异。他们还揭示了细胞之间关于其他化学物类型的共有模式，以及在一种化学物类型中区分药物的一些特性。
2.Science：揭示疟原虫的青蒿素耐药性机制
doi:10.1126/science.aax4735; doi:10.1126/science.aba0445
疟原虫生活在红细胞中，并具有一个高度保守的基因，称为kelch13。这个基因的单点突变与对一线药物青蒿素的耐药性有关。Birnbaum等人发现Kelch13及其相关蛋白构成了与以宿主红细胞为食物相关的内吞区室（endocytic compartment）。青蒿素研究的热门靶标也出现在这种内吞区室中，包括蛋白UBP1、AP-2μ，以及内吞蛋白Eps15的疟原虫同源物。 Kelch13区室蛋白的失活表明宿主血红蛋白的内吞作用需要这些蛋白。青蒿素被血红蛋白降解产物激活，因此这些突变使得疟原虫在不同程度上对这些药物产生耐药性。
3.Science：对蛋白中光异构化途径进行静电控制
doi:10.1126/science.aax1898; doi:10.1126/science.aba0571
光异构化---指的是对光吸收作出反应使得分子中的键发生扭曲---已在生物学中用于感知光，并可影响成像应用中使用的荧光蛋白的光物理性质。Romei等人通过将非天然氨基酸引入可起着光开关作用的绿色荧光蛋白Dronpa2中，研究了这种行为，从而系统性地改变了这种发色团的电子性质。对一系列Dronpa2变体的晶体结构和光谱分析支持一种模型：这种发色团及其周围环境之间的静电相互作用影响光异构化过程中不同键发生扭转的势垒高度。这些新见解可能指导在未来设计具有所需特性的光开关蛋白。
4.Science：揭示人致皮质层2/3神经元树突的动作电位和计算
doi:10.1126/science.aax6239
人大脑中的特殊发育程序会导致皮质层2/3的不均匀增厚。这表明皮质层2/3的扩展、它的众多的神经元和较大的树突可能有助于我们成为人类。Gidon等人因此研究了从癫痫患者的手术切除的脑组织切片中获取的皮质层2/3锥体神经元的树突生理学。双重体细胞树突记录显示了这些神经元树突中以前未知的动作电位类别，这使它们的活动比以前认为的复杂得多。这些动作电位使得单个神经元能够解决神经科学中两个长期以来被认为需要多层神经网络的计算问题。
5.Science：发现17万年前非洲的煮熟淀粉类植物的根茎
doi:10.1126/science.aaz5926
煮熟的淀粉类植物性食物的早期证据很少，但是食用淀粉类植物的根可能是人类饮食中的一项关键创新。Wadley等人报道了对来自南非边境洞穴（Border Cave, South Africa）的小金梅草属（Hypoxis）植物的整个烧焦根茎的鉴定，这种根茎可可追溯到170000年前。这些古植物遗骸是对地下储藏器官进行烹饪的最早直接证据。可食用的小金梅草属植物根茎似乎是由中石器时代的人在该地点煮过并食用的。小金梅草属植物的地理分布范围很广，这表明它们的根茎可能是非洲智人现成的可靠的碳水化合物来源，这也许可以促进人口的流动。
6.Science：食肉植物的食肉陷阱由扁平叶子通过基因表达的简单变化进化而来
doi:10.1126/science.aay5433; doi:10.1126/science.aba3797
食肉植物的杯形叶子由具有扁平叶子的祖先经过多次进化而来。通过研究丝叶狸藻（Utricularia gibba）中的食肉陷阱（carnivorous trap）产生，Whitewoods等人鉴定出它们的基因与扁平叶子表面中表达的相类似。异位表达和计算模型揭示了基因表达结构域的轻微变化如何导致扁平叶子和卷曲的食肉陷阱之间的差异。在正交极性的土地中，生长率的灵活变化允许产生的食肉陷阱的形状的多样性。
7.Science：在一种新进化的转录回路中，蛋白编码的变化先于顺式调节序列的变化
doi:10.1126/science.aax5217
有机体的新颖性源于转录回路（transcriptional circuit）的变化。但是首先发生的是调节蛋白的变化或顺式调节序列的变化？Britton等人研究了真菌的酵母亚门进化枝中的Matα2蛋白。 他们发现在相隔数百万年的两个阶段中，一个新进化的转录回路参与古老的同源结构域蛋白Matα2对a-特异性基因（a-specific genes）的抑制。在第一阶段，Matα2获得了几次编码变化，在第二阶段，顺式调节序列发生了变化。这种酵母亚门进化枝特有的要求解释了早在这个新的α特异性基因抑制回路出现之前，Matα2的编码变化是如何发生的。
8.Science：蛋白TTC5通过mRNA降解介导微管蛋白的自我调节
doi:10.1126/science.aaz4352; doi:10.1126/science.aba0713
细胞严格控制关键管家因子（如核糖体和伴侣蛋白）的丰度，以将它们维持在稳态所需的最佳水平。大多数丰度控制机制都涉及对mRNA转录的反馈调节，但是其他丰度控制机制，比如微管蛋白，受高度特异性的mRNA降解的调节。Lin等人发现TTC5（tetratricopeptide protein 5）与翻译中的核糖体上新生的α和β微管蛋白结合，从而在过量的微管蛋白存在时触发它们相关的mRNA降解。在缺乏TTC5介导的微管蛋白自我调节的情况下，细胞显示出容易出错的染色体分离，这一过程严重取决于微管蛋白的浓度。（生物谷 Bioon.com）
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