Science：一种诱导胎儿血红蛋白表达的 WIZ 转录因子降解剂有望用于治疗镰状细胞病

在一项新的研究中，来自诺华生物医学研究公司的研究人员发现了一种用于诱导胎儿血红蛋白表达的 WIZ 转录因子降解剂，并在动物模型中进行了测试。他们的发现为镰状细胞病（sickle cell disease）患者开发出了一种可能的治疗方法。相关研究结果发表在2024年7月5日的Science期刊上，论文标题为“A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction”。

镰状细胞病是由负责制造成人血红蛋白的基因突变引起的。这种基因突变导致红细胞畸形（形成新月形，而不是圆盘形），进而导致氧气运输问题和细胞粘连在一起，从而引起疼痛。

近年来已开发出两种疗法来治疗这种疾病。这两种疗法都涉及基因编辑，并被证明非常有效。遗憾的是，这两种疗法的成本都很高，很少有人负担得起。因此，包括制药巨头诺华公司在内的医学研究团队一直在寻找治疗这种疾病的其他方法。

其中的一个主要的研究方向是开发一种可以在成人体内开启胎儿血红蛋白表达的药物。人们相信，这类药物能以一种新的方式输送氧气，从而治愈患有这种疾病的患者。遗憾的是，由此产生的治疗方法都有负面副作用，如抑制骨髓干细胞生成，从而导致贫血。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk6129

在这项新的研究中，这些作者投入了大量资源，寻找一种既能开启胎儿血红蛋白表达，又不会引起其他问题的药物。更具体地说，他们的任务是找到一种能与蛋白cereblon结合的化合物。他们最终找到了一种名为dWIZ-1的化合物，经过优化后发现，给动物模型服用这种药物后，胎儿血红蛋白水平从基线的17%提高到了45%。他们相信，这一水平将大大减轻人类的症状。

虽然还需要对这种化合物进行更多测试，以确保它不会产生任何负面影响，但是这些作者相信，他们已经找到了一种可以制成药丸的化合物，它将大大减轻镰状细胞病的症状。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Pamela Y. Ting et al. A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk6129.