G蛋白偶联受体(gpcr):结构、机制和药物发现的进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞表面膜受体中最大的超家族，由大约1000个基因编码，共享由3个细胞内环和3个细胞外环连接的保守的7个跨膜(7TM)螺旋。GPCRs是构象动态蛋白，介导由光子、离子、脂质、神经递质、激素、肽和气味等各种细胞外信号触发的信号转导的重要生物学功能。

由于细胞外刺激的结合位点和随后的细胞内信号转导事件之间的不同， GPCR信号转导是变构的。蛋白质工程、x射线晶体学和冷冻电子显微镜(cryo-EM)的进步，加上x射线自由电子激光器(XFELs)和核磁共振(NMR)光谱学等创新技术，彻底改变了我们对GPCR结构和动力学的理解。这些研究提供了对配体-受体相互作用、构象变化和信号复合物的见解，为深入研究受体激活、正构/变构调节、偏置信号和二聚化提供了前所未有的机会。

一旦被外源刺激激活，GPCR主要利用异三聚体g蛋白和阻滞蛋白作为转导产生第二信使并进一步启动下游信号，导致细胞内信号混杂。这样的信号谱是GPCR功能多样性的前提，是调节生理过程的基础，包括感觉知觉、神经传递和内分泌过程。

GPCR的突变与截断;然而，它可以通过改变组成活性、影响膜表达和影响翻译后行为来失调GPCR功能。揭示刺激igpcr -效应物耦合的机制，以及GPCR功能障碍的简明调控，将带来宝贵的治疗潜力，并启发设计高效、选择性或偏倚信号的调节剂。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01803-6

近日，来自宁夏医科大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“G protein-coupled receptors (GPCRs): advances in structures,mechanisms, and drug discovery”的综述性文章，该研究揭示了G蛋白偶联受体的结构、机制和药物发现的进展。

G蛋白偶联受体(gpcr)是最大的人膜蛋白家族，也是一类重要的药物靶点，在维持许多生理过程中发挥作用。激动剂或拮抗剂，正构效应或变构效应，偏置信号或平衡信号，表征了GPCR动态特征的复杂性。

用x射线晶体学和低温电镜研究GPCR结构的主要进展

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在本研究中，研究者首先综述了gpcr的结构进展、激活机制和功能多样性。然后，研究者通过揭示美国食品和药物管理局在过去五年中批准的矫形药物的详细药物-靶点相互作用和潜在机制，专注于GPCR药物发现。

特别是，最新的分析进行了可用的GPCR结构与合成的小分子变构调节剂的复合，以阐明关键的受体-配体相互作用和变构机制。最后，研究者强调了广泛的GPCR可药物变构位点如何指导基于结构或机制的药物设计，并提出了针对该受体家族的未来治疗潜力设计双配体的前景。

由GPCR功能障碍引起的代表性人类疾病的分类

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综上所述，目前正处于深入研究GPCR的正构和变构调节的阶段。尽管我们对小分子调节剂的药物-靶标相互作用、结合热点和机制的了解越来越清楚，但仍有一些方面需要进一步研究。

本研究有助于更好地理解GPCR的配体识别和调控机制。此外，通过提出变构调节剂机制的新分类和“基于机制的药物发现”的创新概念，本综述旨在概述GPCR的最新前景，并吸引研究人员促进这一领域的发展。更有效、更有选择性、更安全的GPCRs小分子治疗方法应该是该领域未来研究的重点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mingyang Zhang et al. G protein-coupled receptors (GPCRs): advances in structures, mechanisms, and drug discovery. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 10;9(1):88. doi: 10.1038/s41392-024-01803-6.