Redox Biology：索拉非尼诱导GC中铁死亡的新机制

胃癌是最常见的诊断肿瘤之一，在全球癌症相关死亡原因中排名第四。中国的患者约占全球所有病例的一半，大多数患者在初诊时已处于晚期。尽管过去几十年来，包括手术、化疗、放射治疗、免疫治疗和综合治疗在内的治疗方法取得了很大进展，但GC患者的预后仍然很差。因此，迫切需要寻找有效的治疗策略和靶点来治疗GC患者。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102564

近日，来自安徽医科大学附属第一医院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Increased ATF2 expression predicts poor prognosis and inhibits sorafenib-induced ferroptosis in gastric cancer”的文章，该研究揭示了索拉非尼诱导GC中铁死亡的新机制。

索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，在包括胃癌(GC)在内的多种癌症中作为铁死亡诱导剂具有重要的抗肿瘤作用。然而，索拉非尼作为铁死亡诱导剂的地位最近受到了质疑。关于铁死亡和ATF2之间的关系的信息非常有限，而且ATF2在索拉非尼诱导的铁死亡中的作用还没有被研究过。

在这项研究中，研究者研究了ATF2在索拉非尼诱导的GC铁死亡中的作用和潜在的分子机制。研究者发现ATF2在胃癌组织中显著上调，并预示着不良的临床预后。沉默ATF2可显著抑制GC细胞的恶性表型。

此外，研究者观察到，在索拉非尼诱导的GC细胞铁死亡过程中，ATF2被激活。ATF2基因敲除促进了索拉非尼诱导的铁死亡，而ATF2过表达则在GC细胞中显示相反的结果。利用CHIP-Seq和RNA-Seq，研究者确定了HSPH1为ATF2的靶标，并通过CHIP-qPCR分析进一步验证了其有效性。

HSPH1可与半胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11相互作用，提高其蛋白质稳定性。重要的是，HSPH1的敲除部分逆转了ATF2过表达对索拉非尼诱导的GC细胞铁死亡的影响。另外，异种移植瘤模型的实验结果表明，ATF2基因敲除可有效增强体内索拉非尼的敏感性。

本研究提出的模型示意图

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总之，ATF2和HSPH1与肿瘤细胞的化疗耐药密切相关。HSPH1功能缺失突变使结直肠癌细胞对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的增敏作用显著增强。在黑色素瘤中，atf2抑制干扰素β1的转录并促进对化疗的抵抗。

重要的是，先前的研究发现，ATF2基因敲除可以增加肝癌细胞对索拉非尼的敏感性，但其潜在机制仍不清楚。本研究数据显示，ATF2抑制显著促进了索拉非尼诱导的铁死亡，进而增强了索拉非尼在体内外对GC细胞的抗癌作用。因此，本研究可能为克服索拉非尼耐药性提供一个新的视角。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xin Xu et al. Increased ATF2 expression predicts poor prognosis and inhibits sorafenib-induced ferroptosis in gastric cancer. Redox Biol. 2022 Dec 2;59:102564. doi: 10.1016/j.redox.2022.102564.