FGF21赛道进入黎明破晓时

FGF21赛道正在迎来它的破晓时刻。今年，诺和诺德、罗氏和GSK三大巨头均在此掷下重注，各自斥资数十亿美元只为将FGF21药物收入囊中。尽管该赛道此前也有BD交易零星发生，但如此密集且大手笔的收购却前所未有，眼下或许正是提前卡位、布局未来的关键窗口期。

FGF21赛道的并购交易

被收购的三款FGF21药物研发进度靠前，均处于临床后期阶段，意味着该靶点在成药性上的挑战已接近被攻克。一旦成功上市，它们将率先在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）领域掀起治疗革命。

而更多的惊喜可能还在后头，FGF21与GLP-1互补协同，有望进一步拓展包括肥胖症在内的广阔治疗版图。我们有理由期待，代谢领域继GLP-1之后的又一超级赛道崛起。

FGF21靶点的“大药”潜质

可能很多人对FGF21靶点还比较陌生。FGF21全称成纤维细胞生长因子21，于2000年首次在小鼠的肝脏和胸腺中被发现[1]。随后的研究逐步揭示，它在肝脏、脂肪组织、骨骼肌和胰腺等多种代谢活跃的组织器官中广泛表达[2]，深度参与机体代谢调节。

作为一种重要的代谢调节因子，FGF21较为关键且明确的两大功能是调节葡萄糖和脂质代谢，这也赋予了其在治疗肥胖及相关代谢综合征治疗方面的转化潜力[3]。从某种程度上看，FGF21的开发路径可以参考已经成药的GLP-1，折射出的潜在适应症空间广阔，具有“大药”靶点潜质。

目前，FGF21药物最具确定性的拓展方向是用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。这是一种以肝脏脂肪异常堆积为特征的进行性代谢疾病，伴随着炎症和肝细胞受损，有可能进展为肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌。

在MASH病理环境中，FGF21药物可通过多重机制发挥效应，一是直接的抗纤维化作用，二是改善肝脂肪变性与细胞应激，三是系统代谢调控带来增益，如提升胰岛素敏感性、改善血脂异常[4]。多管齐下，FGF21药物针对MASH展现出来的疗效相当具有竞争力。

全球范围内，目前获批用于MASH的创新疗法其实就两种，Madrigal旗下的THR-β激动剂Resmetirom和诺和诺德的GLP-1R激动剂司美格鲁肽。

Resmetirom于2024年3月获批上市，是填补MASH领域治疗空白的里程碑式药物。与显著的临床价值相匹配的是其强劲的商业表现：今年上半年大卖3.50亿美元，全年向8亿美元看齐，更有海外机构预测该药物的销售峰值将超50亿美元。

从Resmetirom的销售情况，可以窥见MASH市场的巨大前景，而FGF21药物的出现，有望进一步革新MASH治疗格局。

要知道，不管是Resmetirom还是司美格鲁肽，两者的适用范围目前均限于中重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH患者，FGF21药物则有望以更优的疗效冲击F4期肝硬化。这或许也是诺和诺德、罗氏和GSK三家制药巨头纷纷进行大额并购快速卡位FGF21赛道的重要因素。

巨头纷纷入场，争抢BIC分子

随着制药巨头陆续进场，FGF21赛道的竞争格局已初现雏形。目前进度领先的三款药物——Pegozafermin、Efimosfermin alfa和Efruxifermin在分子设计上各有特色，临床表现也各有千秋，而且各自宣称具备Best-in-Class（BIC）潜力。

Pegozafermin采用了聚乙二醇（PEG）化修饰技术，通过在FGF21分子上连接PEG链来延长半衰期，使其能够实现每两周1次的给药频率。II期ENLIVEN研究显示，无论是每周1次还是每两周1次的给药方案，Pegozafermin都能够有效降低MASH患者的肝纤维化程度[5]。

Efimosfermin alfa和Efruxifermin则采用了Fc融合蛋白技术，通过人IgG1 Fc片段将两个经过定点突变的FGF21分子相连，有效延长了药物的体内循环时间。II期BOS-580-201研究显示，经Efimosfermin alfa治疗24周后，45%的MASH患者的肝纤维化程度显著改善，将近七成患者的MASH症状得到缓解[6]。

更为重要的是，Efimosfermin alfa具备月度给药1次的潜力，并且是目前唯一一款处于后期开发阶段的FGF21月制剂。对于MASH这类需要长期管理的慢性疾病而言，给药频率的优化具有重要的临床意义。

Efruxifermin在临床研究中亦显示出了优异的肝纤维化改善和MASH缓解效果——在II期HARMONY研究中，50mg剂量组在96周时有超过半数患者实现纤维化至少改善1期且MASH症状消退[7,8]。值得一提的是，Efruxifermin已经展现出了逆转4期纤维化的潜力。在II期SYMMETRY研究中，50mg剂量组在96周时有39%的F4患者达到了纤维化至少改善1期且无MASH恶化这一指标[9]。

已获批疗法及FGF21药物治疗MASH的数据

从现有数据来看，这三款药物都能够实现与已获批药物相匹敌甚至超越的疗效。更为重要的是，这些药物的顺利推进标志着FGF21靶点成药的挑战已经愈加接近被攻克。

不过，真正的优劣高下还需要头对头研究来最终验证。这场BIC分子之战的最终胜负，将在未来的临床试验中见分晓。

加速驶向迭代进化的未来

虽然首款FGF21药物还未真正问世，但下一代药物的研发布局也早已展开。大致可以这么归类，一代药物主要是FGF21类似物，迭代药物呈现向双靶和多靶进化。

根据医药魔方数据库，针对FGF21单靶点的在研创新药物共有23款，多靶点药物则有17款。其中主流的靶点组合是与GLP-1(R)协同，相关药物最快已推进至II期阶段，由东阳光的FGF21/GLP-1双激动剂HEC88473、道尔生物的FGF21R/GLP-1R/GCGR三重激动剂DR10624和民为生物的GLP-1/GIP/FGF21三重活性融合蛋白MWN105领跑。

很多玩家之所以采用了FGF21与GLP-1(R)协同开发的策略，可能主要基于两方面的考量。一方面是希望通过机制互补提升对MASH的治疗效果。另一方面则着眼于扩大适应症范围，尤其是进军肥胖症领域。

虽然GLP-1药物在减重方面已显示出卓越效果，但其在脂代谢调节、能量消耗提升等细分层面仍有局限，而这恰是FGF21靶点与生俱来的差异化优势，两者联合有望打造出更强效、更持久的减重方案。