Nature：新研究揭示西方马脑炎病毒随时间推移而发生的宿主感染变化，有助于防范未来的疫情

西方马脑炎病毒（western equine encephalitis virus, WEEV）是一种称为甲病毒（alphavirus）的病毒家族的成员。已知几种致命的 WEEV 毒株会导致马和人类出现严重的脑部炎症。有些年份，成千上万的马匹死亡，数百人患病。在 20 世纪早期和中期的几十年里，北美地区的病死率高达 15%。

了解病毒如何与宿主相互作用的关键之一是确定它进入宿主细胞并导致感染的精确路径。WEEV 和甲病毒家族中的其他成员通常会将一种刺突蛋白附着在位于宿主细胞表面的一种受体上。一旦附着到宿主的受体上，WEEV就会进入细胞。一旦进入细胞，WEEV就会劫持宿主细胞的武器装备，以实现自身的复制、传播和生存。

WEEV作为一种致命疾病的兴衰为我们提供了关于一种病原体如何获得或丧失从动物传染给人类的能力的重要经验。

在一项新的研究中，来自哈佛医学院的研究人员确定了WEEV感染人类的机制，并将这种能力随时间推移而发生的变化与它导致的疾病和死亡人数下降相匹配。这一研究成果为公共卫生专家提供了重要的经验教训，帮助他们为未来的疫情爆发做好准备。相关研究结果于2024年7月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus”。

研究者表示，这项新的研究出现了许多意想不到的转折。这些发现挑战了科学家们在试图了解病毒如何与人体细胞相互作用以及导致疫情起伏的原因时所依赖的一些基本假设，比如任何特定病毒都靶向一种宿主受体以便进入并感染宿主细胞的观点。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学副教授Jonathan Abraham说，“这是一个真正的科学侦探故事。WEEV不断给我们带来惊喜，让我们学到了如何研究病毒的一些重要经验。”

研究者确定了宿主细胞上表达的特定蛋白，在过去的一个世纪中，不同的WEEV毒株利用这些蛋白感染了多种动物，包括马、人类和鸟类。他们的研究结果将这种病毒感染人类和马匹的能力差异与它的病毒基因组的变化联系在一起，这些变化使得这种病毒无法靶向人类和马体内的蛋白，而让这种病毒感染作为病毒库的鸟类和爬行动物的能力完好无损。

这种病毒感染宿主细胞的能力具有令人惊讶的多样性和变异性，这凸显了跨越时间、空间和宿主物种广泛研究病毒以追踪潜在疫情并监测新出现和再次出现的病毒的重要性。

病毒的变化

研究者在这项研究中分析了 44 种不同的WEEV毒株的基因序列。这些毒株的样本是在 1930 年至 2005 年间分离出来的，主要是从马、人和蚊子身上采集的。样本还取自几种不同种类的鸟类，包括白冠麻雀、火鸡、鸸鹋，以及乌龟和灰松鼠。大多数WEEV都是在北美和南美发现的，但这项新的研究也包括在该地区以外采集的样本。

他们制作了这些从不同时间和地点收集到的WEEV毒株的无害复制品，并在实验室培养皿中测试了它们感染宿主细胞的能力。他们还在小鼠体内测试了其中的一些毒株。

Abraham团队发现，其中一些早期毒株可以将它们的刺突蛋白附着在几种不同类型的受体上，从而进入动物细胞。这是一个出乎意料的发现，因为迄今为止病毒学的主流教条是，病毒通常仅靶向一种宿主细胞受体来发动攻击。他们观察到，在疫情频繁爆发的年代里传播的WEEV毒株可以利用在人类和马的脑细胞上表达的多种受体，包括称为 PCDH10 和 VLDLR 的蛋白。

据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计，尽管WEEV仍在鸟类、蚊子和其他动物之间传播，但最近一次在美国爆发的人类疫情是在 1987 年。从那时起，美国只发现了五例WEEV感染病例。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07740-2

相比之下，当研究者对 2005 年从加利福尼亚州蚊子身上发现的最近分离的WEEV毒株进行检测时，他们发现这种病毒的刺突蛋白无法识别人类受体，但仍能与鸟类身上发现的类似蛋白相互作用。

根据这些发现，研究者推测这种病毒已经发生了进化，这可能是因为马可以接种疫苗，并且在农业或运输中也不再普遍使用马匹。

研究者还指出，WEEV也可能通过简单的抗原漂移（antigenic drifting）发生进化，在这一过程中，随机突变会导致病毒基因组发生一系列微小变化，随着时间的推移，最终可能会改变病毒与宿主相互作用的方式。他们说，不管是什么原因，WEEV刺突蛋白形状的微妙变化使得这种病毒可以结合的细胞受体发生变化。

研究者表示，可靶向的宿主受体的这种变化很可能是这种病毒作为人类病原体在北美“潜伏”的主要原因。他们说，这种对病毒受体动态复杂性的新认识是了解这种病毒或其他类似病毒有朝一日如何重新出现的重要工具。

论文第一作者、哈佛医学院哈佛医学科学部病毒学项目的博士生Wanyu Li说，“我们需要了解病毒在潜伏时会发生什么，以便为它们的再次出现做好更好的准备。”例如，了解危险的病原体是否在孤立的昆虫种群中持续存在，或者病毒是否已经获得了感染其他动物的能力，可能为那些被认为已经消失的疾病的潜在重新出现提供重要的早期预警信号。

病毒的复杂行为

通过实验，Abraham团队发现某些老的WEEV毒株的行为与预期不同。他们在一些实验中使用了东部马脑炎病毒（eastern equine encephalitis virus, EEEV）——WEEV 更致命的表亲作为对照。在一项测试中，他们发现，一种老的 WEEV 毒株可以使用的受体与EEEV使用的受体相同，而较新的 WEEV毒株却做不到这一点。他们还发现不同的 WEEV 毒株使用不同的受体。有些WEEV毒株能结合禽类的受体蛋白，但不能结合人类或马类细胞中表达的受体蛋白。

研究者说，这些发现提醒我们，病毒是动态系统的一部分，病毒本身也是动态的，在不同时间和不同地域存在着微妙但显著的差异；快速突变的SARS-CoV-2病毒助长了COVID-19大流行，有力地加强了这一概念。

Abraham说，“这给我们敲响了警钟。它告诉我们，我们不能只研究一种病毒的一个毒株，就认为我们了解了整个故事。病毒看似简单，其实相当复杂，而且在不断变化。”

将经验应用于防范大流行病

在标准病毒学中，科学家们通常只研究有限数量的病毒株。这些新发现表明，这还不足以真正了解病毒。Abraham说，“通过探索这些复杂系统的多样性，我们可以学到更多生物学知识。他还指出，有必要尽可能多地探索病毒的多样性，以便为可能爆发的疫情做好准备。”

Abraham说，许多病毒在我们周围的昆虫和动物体内循环。有些病毒，如在新英格兰地区流行的蜱媒感染病毒---波瓦森病毒（Powassan virus），偶尔会爆发，导致致命性或使人衰弱的疾病。

Abraham说，爆发的原因可能有很多。是否有不同的波瓦森病毒毒株会带来不同程度的风险？是环境变化还是病原体本身的进化变化导致了新的爆发？研究所有这些方面和病毒多样性的广度将有助于人们预测和防范疫情爆发。

另一个转折是，就在Abraham和他的团队进行实验时，南美洲爆发了新的 WEEV疫情，毕竟南美洲近年来的WEEV疫情已在急剧下降。南美洲和北美洲的WEEV病毒在基因上似乎是不同的，而且南美洲的WEEV毒株存活时间并不长，不足以让候鸟定期将这种病毒从一个大陆转移到另一个大陆。

尽管如此，Abraham指出，南美洲新爆发的WEEV疫情强调了提高警惕的重要性，以及增进科学界对这些变化无常的病毒的了解的重要性。

Li说，“WEEV的重新出现让所有人都措手不及。如今我们知道了它结合的细胞宿主受体，就有了了解 WEEV 再次出现的分子方面的工具。”

Abraham和他的合作者目前正在研究与最近在南美爆发的WEEV疫情有关的毒株。Abraham说，“WEEV病毒基因组的一个微小变化，在允许蚊子繁殖的雨季，或者在人类生活或工作的地方，都可能引发疫情。我们了解得越多，就越能更好地保护自己。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Wanyu Li et al. Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07740-2.