肿瘤氨基酸代谢调控及靶向纳米药物设计研制方面取得新进展

肿瘤细胞的代谢重编程已成为多种癌症细胞的重要代谢特征，肿瘤细胞通过对不同代谢途径的调节大量合成其增殖所必须的物质，使其更适宜于在恶劣的微环境中实现快速增殖。氨基酸是细胞生长的基本营养物质，已有研究发现谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、脯氨酸和天冬氨酸的代谢调节参与肿瘤细胞增殖，揭示氨基酸代谢在肿瘤细胞中的代谢调节机制，对癌症治疗和药物设计具有重要的研究意义。 

中科院微生物所温廷益研究组前期鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路——KMT1A-GATA3-STAT3，揭示了该通路促进膀胱癌干细胞自我更新的机制。 

在此基础上，研究组继续对膀胱癌细胞中线粒体编码的丝氨酸羟甲基转移酶SHMT2的功能进行深入研究。利用CRISPR/Cas9技术敲除了SHMT2 基因，发现其缺失抑制了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时代谢组学分析发现胞内嘌呤和一碳单位的含量明显降低，ATP合成减少，DNA复制受到抑制，导致细胞周期延迟。同时发现添加一碳单位的供体甲酸盐，能够恢复SHMT2缺失对细胞所产生的影响，表明SHMT2介导的一碳单位对膀胱细胞增殖是必不可少的，也进一步证明了SHMT2通过维持氧化还原稳态来支持膀胱癌细胞的增殖。SHMT2缺失降低NADH/NAD、NADPH/NADP和GSH/GSSG的比值，促进细胞内活性氧(ROS)的积累，导致线粒体膜电位的丢失、细胞色素c的释放、Bcl-2家族蛋白的易位和caspase-3的激活。 

研究结果揭示了SHMT2缺失诱导ROS依赖的线粒体介导的细胞凋亡的重要机制（图1），有助于深入了解丝氨酸代谢和细胞凋亡之间的联系，并为膀胱癌治疗和药物设计提供了一个新的靶标。以SHMT2为靶标，通过筛选不同的小分子抑制剂，获得了一个具有一定抑制效果的新型小分子抑制剂，已获得授权专利1项（ZL201911058182.7）。 

上述研究结果已发表于 Cancer Gene Therapy 期刊，题为：SHMT2 promotes cell viability and inhibits ROS-dependent, mitochondrial-mediated apoptosis via the intrinsic signaling pathway in bladder cancer cells ，张芸副研究员为第一作者，温廷益研究员为通讯作者。