Nature：当缺乏葡萄糖时，胰腺癌细胞利用尿苷作为新的营养物茁壮成长

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心和英国伦敦癌症研究学院的研究人员发现了胰腺癌细胞用来生长的一种新的营养物来源：尿苷（uridine）。尿苷为生化过程和可能的治疗途径提供了深入的研究。相关研究结果于2023年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer”。

当癌细胞无法获得葡萄糖时，它们能够适应。科学家们之前已确定了作为胰腺癌燃料来源的其他营养物；这项新的研究将尿苷加入了这个营养物清单中。

胰腺肿瘤几乎没有正常发挥功能的血管，不能轻易获得来自血液的营养物，如葡萄糖。论文共同通讯作者、密歇根大学罗杰尔癌症中心梅塞尔肿瘤学研究教授Costas Lyssiotis博士解释说，如果没有合适的营养物，胰腺癌细胞就会饥饿。他说，“我们知道它们仍然在生长，显然，但它们用什么来生长呢？这些发现表明，在某些情况下，尿苷是这些燃料之一。”

当被问及这一发现的影响时，论文共同第一作者Zeribe Nwosu博士说，“癌症切换到替代营养物的能力已经让我着迷了很久。阻断这类代偿性开关可能使我们获得新的治疗方法，这就是我们希望这项研究能够打开的大门。”

尿苷存在于肿瘤微环境中，但它的确切来源，以及癌细胞如何获得它，仍然是一个谜。Lyssiotis说，“部分原因是它在血液中，但我们不知道它具体来自哪里。很可能，它来自多个地方，到目前为止，我们还不能把它锁定在一个单一的来源上。”

Lyssiotis称之为“危机时刻”的事件---因血液供应有限和/或细胞之间的激烈竞争，癌细胞没有足够的营养物---可能是它们转向尿苷的原因的一个线索。论文共同第一作者Matt Ward说，“癌细胞似乎正在感知当地环境中葡萄糖和尿苷的浓度，以便为它们的适应提供信息。”Lyssiotis及其团队认识到这一未知的调节过程，以及胰腺癌中常见的KRAS基因的促癌突变，是癌细胞控制它们使用尿苷的两种方式。

分析胰腺导管腺癌细胞中的代谢产物利用确定了尿苷。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06073-w。

Lyssiotis团队与伦敦癌症研究学院Anguraj Sadanandam实验室的合作者一起从事这项研究已近十年。他们使用了一种技术，对数百种不同的营养物进行筛选，观察哪些营养物支持胰腺癌的生长。通常情况下，科学家们观察的是标准的营养物，如糖、蛋白和脂肪，但是Lyssiotis团队采取了一种没有偏见的方法。

他解释说，“我们使用了20多种胰腺细胞系和大约200种不同营养物来评估胰腺癌细胞的不同生长方式。它们实际上代谢了什么？这种方法使我们发现了尿苷。”

这种方法也提供了治疗方面的新见解。这些研究结果显示尿苷是由尿苷酸酶-1（uridine phoshorylase-1, UPP1）代谢的。阻断UPP1对小鼠胰腺肿瘤的生长产生了重大影响，这些发现表明测试阻断尿苷的药物作为可能的新治疗方案的重要性。

Sadanandam说，“有可能通过新的药物靶标和新的治疗方法更好地理解和治疗胰腺癌。”不过，还需要开展更多的研究来确定将这一发现推向临床的最佳方式。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zeribe C. Nwosu et al. Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06073-w.