Int J Biol Sci：S100A4是胸主动脉夹层的关键促进剂
来源：生物谷原创 2024-06-02 10:27
本研究首次阐明了S100A4对TAD发育的影响。TAD发病时，S100A4表达增加，伴有VSMCs表型转变和ECM弹性纤维沉积减少。
胸主动脉夹层(TAD)是由主动脉壁分离引起的血管内膜撕裂，病死率高，当手术不适用时，TAD进展为破裂。尽管人们对TAD的非手术治疗期待已久，但由于TAD的分子发病机制尚不清楚，可用的选择很少。因此，必须研究TAD的病因和分子发病机制，为预防或延缓TAD的进展提供新的治疗选择。
TAD的特征是血管平滑肌细胞(VSMCs)表型的改变和细胞外基质(ECM)稳态的破坏，导致主动脉瘤、夹层和破裂。主动脉VSMCs具有一系列复杂的表型，包括调节血流和血压的收缩表型和去分化状态的合成表型。具有收缩表型的VSMCs可延缓TAD进展和其他心血管疾病。此外，弹性纤维是最大的结构和最稳定的ECM成分，赋予主动脉血管壁必要的弹性。明确VSMC表型转变和ECM稳态破坏的具体机制对于开发新的TAD预防和治疗方法是必要的。
研究者使用基因表达综合数据库(GEO)筛选与主动脉夹层相关的枢纽基因，以确定与TAD发病机制相关的靶基因。S100A4由人类的S100A4基因编码，位于染色体1q21上一个频繁重排的基因簇中，在癌细胞和血管细胞等中表达。S100A4在肿瘤细胞中显著升，激活胶原酶3的转录活性，从而增强肿瘤的侵袭转移。此外，在内皮细胞向间充质转化过程中，S100A4作为间充质细胞特异性基因表达，并编码蛋白。此外，近期研究表明，胞外S100A4可诱导肿瘤细胞产生促炎细胞因子，将VSMCs转化为促炎表型，参与动脉粥样硬化斑块的形成和破裂。S100A4在TAD和腹主动脉瘤中均有差异表达的报道。此外，S100A4在TAD中表达上调。然而，S100A4对TAD形成的影响及其具体机制有待进一步研究。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164183/
近日，来自武汉大学中南医院心血管外科的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“S100A4 Is a Key Facilitator of Thoracic Aortic Dissection”的文章，该研究表明S100A4是胸主动脉夹层的关键促进剂，s100a4靶向治疗可能为TAD提供非手术治疗选择。
胸主动脉夹层(TAD)是发病率高、病死率高的心血管疾病之一。血管平滑肌细胞(VSMCs)在TAD形成中起着至关重要的作用。最近的研究表明细胞外S100A4可能参与VSMCs的调控。然而，这种关联背后的机制仍然难以捉摸。因此，本研究探讨了S100A4在VSMCs调控和TAD形成中的作用。根据基因表达合成数据库中的主动脉夹层转录组数据筛选枢纽基因。将3周龄的S100A4过表达(AAV9- S100A4 OE)和S100A4敲低(AAV9- S100A4 KD)雄性小鼠通过饮水暴露于单马酸β-氨基丙腈28天，建立小鼠TAD模型。
对照组和TAD患者主动脉中S100A4、LOX和弹性蛋白的代表性图像
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164183/
研究结果表明：S100A4是主动脉夹层的中心基因。此外，S100A4的过表达加剧，而抑制S100A4可显著改善TAD的进展。在TAD模型中，观察到S100A4加重了VSMCs的表型转变。此外，赖氨酸氧化酶(LOX)是S100A4在TAD中的重要靶点。S100A4与VSMCs中的LOX相互作用，减少成熟LOX (m-LOX)，减少弹性纤维沉积，从而破坏细胞外基质稳态，促进TAD的发展。
人主动脉组织弹性纤维沉积与S100A4表达呈负相关，而S100A4表达与LOX呈负相关。该数据表明，S100A4调节TAD的进展，诱导m-LOX的溶酶体降解，并通过与LOX相互作用减少弹性纤维的沉积，从而导致TAD细胞外基质稳态的破坏。这些发现提示S100A4可能是预防和治疗TAD的新靶点。
S100A4是胸主动脉夹层的关键促进剂
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综上所述，本研究首次阐明了S100A4对TAD发育的影响。TAD发病时，S100A4表达增加，伴有VSMCs表型转变和ECM弹性纤维沉积减少。此外，S100A4直接与LOX相互作用，促进m-LOX溶酶体降解，从而减少弹性纤维沉积，诱导血管变性和TAD进展。s100a4靶向治疗可能为TAD提供非手术治疗选择，TAD是一种经常导致致命结果的疾病。(生物谷 Bioon.com）
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