Cancer Discov：科学家有望改善KRAS抑制剂抵御人类胰腺癌的效率

KRAS基因突变是人类胰腺癌的主要驱动因素，一种称之为KRAS抑制剂的新型药物如今在临床试验中表现出了初步的希望，但很多肿瘤会很快对这种疗法产生耐受性。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“A classical epithelial state drives acute resistance to KRAS inhibition in pancreas cancer ”的研究报告中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究发现了一种对KRAS抑制剂耐药的新型机制，这或许表明研究人员有望让疗法变得更加有效。

此外， 研究人员还发现，一种更具侵袭性的胰腺肿瘤亚型可能对KRAS抑制剂的反应良好，而且联合疗法产生的治疗效果更好。医学博士Anupriya Singhal说道，本文研究表明，在继发性基因突变对疗法产生反应并增加耐受性之前，通过早期靶向作用对KRAS抑制剂产生急性耐药性的癌细胞群或许就能改善癌症的治疗。

目前治疗胰腺癌迫切需要新型疗法，美国癌症协会数据显示，尽管胰腺癌患者的总体5年生存率正在缓慢提高，但其生存率依然低的让人沮丧，仅有13%，如果癌症已经扩散到其它器官后才被发现，因胰腺癌而死亡的可能性就更大了。胰腺癌有两种主要的亚型，而且KRAS是驱动这两类胰腺癌的主要基因组驱动因素，但这两种类型也有着重要的差异，这主要取决于癌细胞中哪些基因被激活；“基底”亚型（basal subtype）的胰腺癌更具侵袭性，而且患者的预后较差，“经典”亚型（classical subtype）的胰腺癌相对侵袭性较小，对化疗的反应也更好。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-24-0740/746288/A-classical-epithelial-state-drives-acute?redirectedFrom=fulltext

然而，实际上，单细胞RNA测序结果表明，这两种亚型都包含有两种细胞类型的混合物，其中一种或另外一种占据主导地位。研究者表示，这项研究中最有趣的发现就是，更具侵袭性的基底状态细胞会对KRAS抑制剂的反应较好，而那些面临较差预后的患者往往最有可能从这类新药中获益，此外研究者还发现，肿瘤中对KRAS抑制剂不产生反应的经典状态细胞会完好无损，这实际上就会驱动癌症的生长。研究结果表明，在化疗或靶向性药物治疗的同时使用KRAS抑制剂或能极大地改善疗法的有效性并损伤肿瘤进化出耐药性和重新生长的能力。

研究者指出，在他们的动物模型中，相比单独使用KRAS抑制剂而言，靶向作用经典癌细胞的标准化疗和遗传技术或会导致肿瘤尺寸减少大约70%，并且能大大减缓癌症复发。能在KRAS抑制剂疗法中存活的经典状态癌细胞往往具有再生肿瘤的能力，而且消除经典癌细胞的方法也会强烈改善其对KRAS疗法的反应；除了传统的化疗手段（会损伤健康细胞和癌细胞）而言，还有针对其它癌症类型的靶向性药物，这些药物也能很好地抵抗胰腺癌中经典状态细胞表面的特殊分子。在小鼠模型研究中所使用的KRAS抑制剂是Mirati公司生产的一种名为MRTX1133的研究性药物。

MRTX1133目前正在进行1/2期临床试验，用于治疗晚期胰腺癌患者和携带KRAS G12D突变的其他实体瘤患者，MSK就是其中一个试验点；此外，研究人员还希望能利用研究结果在MSK的临床试验中测试其它方法。综上，本文研究结果表明，将经典状态定向疗法与KRAS抑制剂疗法相结合或能加深胰腺癌的治疗反应并抵消其所产生的耐药性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Anupriya Singhal，Hannah C. Styers，Jonathan Rub, et al.  A classical epithelial state drives acute resistance to KRAS inhibition in pancreas cancer, Cancer Discovery (2024). DOI:10.1158/2159-8290.CD-24-0740