Science：剪接体对RNA转录本的编辑延迟会导致细胞死亡

在一项新的研究中，来自法兰克福大学等研究机构的研究人员发现了一种对细胞蛋白生产至关重要的新机制。当这一机制被破坏时，细胞用于生产蛋白的蓝图就会通过一种叫做剪接的过程被不准确地编辑。他们还揭示了特定突变如何导致称为视网膜色素变性的视网膜疾病。重要的是，这些发现可能为一系列其他疾病（包括某些癌症、帕金森病和阿尔茨海默病）的新诊断测试和治疗打开大门。

相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy”。

基因包含生命的基本构建指令，指导细胞以何种顺序排列哪些氨基酸以产生特定的蛋白。人类基因组编码了大约 2 万条这样的指令。论文通讯作者、法兰克福大学第二生物化学研究所的 Ivan Đikić 教授解释说，“然而，我们的细胞可以产生几十万种不同的蛋白。”

这种多样性得益于一种称为“剪接”的过程。当细胞需要一种蛋白时，它会在细胞核中生成相关指令的副本。在剪接过程中，由一个基因经过转录而产生的RNA转录本会发生改变：一种称为剪接体（spliceosome）的细胞编辑复合物会剔除某些片段。结果会因剪切的部分不同而不同，从而产生不同的蛋白蓝图。

提高剪接精度

这一过程对细胞的生命至关重要。Đikić解释说，“剪接体由多种组分组成，确保产生控制细胞生命的功能性蛋白。如果这种复合物受到破坏，就会导致受影响细胞的死亡。因此，剪接体抑制剂被认为是潜在的抗癌药物。”然而，缺点是完全阻断这种复合物也会影响健康细胞，从而导致迄今为止开发的任何剪接体抑制剂都会产生明显的副作用。

在这项新的研究中，这些作者如今发现了一种以更微妙的方式干扰剪接过程的机制。它与剪接体的一个由三种亚基U4、U5 和 U6组成的特定部分有关。

论文第一作者、法兰克福大学第二生物化学研究所的Cristian Prieto-Garcia博士说，“我们已经知道，这些亚基的某些突变与视网膜色素变性有关。我们还不了解这些突变的确切影响。”

斑马鱼实验与数学计算相结合

通过对斑马鱼的实验，这些作者成功填补了这一知识空白。他们的研究结果表明，剪接体亚基 U4、U5 和 U6 通常由一种名为 USP39 的蛋白稳定为一种复合物：U4/U6.U5。然而，当这些亚基发生突变或USP39缺失时，复合物U4/U6.U5的稳定性就会受到影响，导致剪接体失去精确性。在剪接过程中，U4/U6.U5通常会确保RNA转录本被剪切后，松散末端能立即正确地重新连接。如果没有USP39，或者当这些亚基发生突变时，这种重新连接就会延迟。

Prieto-Garcia解释说，“这增加了错误连接的可能性，我们在计算机模拟中证实了这一点。”

USP39的损耗会破坏复合物U4/U6.U5的稳定性

这就导致了错误编辑的转录本，细胞在此基础上产生功能失调的蛋白。这些蛋白会在细胞内积累并形成聚集物。细胞有一种废物处理系统来清除有缺陷的分子，这种保护机制在缺乏 USP39 的细胞中被激活。然而，随着时间的推移，这种“垃圾处理”系统会被蛋白聚集物淹没，导致斑马鱼视网膜中的细胞死亡。

出人意料的发现

Đikić教授强调说，“这一机制的发现出乎意料，我们猜测这也可能解释视网膜色素变性患者视网膜细胞死亡的原因。缺陷的剪接变体也可能在阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病的发病过程中发挥作用。另一方面，对于高度依赖剪接体正确功能的癌症类型，新的治疗方法可能会靶向这一机制。”

一些侵袭性很强的肿瘤会产生大量 USP39 和相关剪接因子，这可能是由于它们的分裂率很高。为了保持稳定的蛋白生产，它们需要高度精确的剪接，而 USP39 提供了这一功能。

Đikić解释说，“阻断这些癌细胞中的USP39可以选择性地杀死它们。健康细胞的分裂活性要低得多，因此可以幸免于难。我们目前正在研究这种方法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Cristian Prieto-Garcia et al. Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi5295.