2022年1月21日Science期刊精华

2022年1月23日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年1月21日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：通过数学建模揭示细胞如何选择自身命运
doi:10.1126/science.abg9765

多稳定性（multistability）允许基因相同的细胞存在数千种分子不同和有丝分裂稳定的状态。构建合成的多稳定回路可以深入了解足以实现多稳定性的最小回路，并为在工程化细胞疗法 中利用多细胞性建立基础。然而，针对哺乳动物细胞的研究工作仅限于双状态系统，或使用了不能轻易扩展的架构。除了产生长期的多稳定性，一种理想的合成架构还应重现天然细胞命运 控制系统的关键特性，包括用瞬时的外部输入让细胞在不同状态之间切换的能力、控制特定状态的稳定性的能力，以及产生不可逆的状态转换的能力。尽管在确定许多天然细胞命运控制系 统中的关键基因和调节相互作用方面开展了大量研究工作，但是仍不清楚哪些回路架构可以提供这些能力。

天然细胞命运控制系统表现出两种普遍的特征：积极的自动调节和组合性的蛋白-蛋白相互作用。在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员根据类似的原则设计出一种称为 MultiFate的最小回路架构，在这种架构中，一组转录因子竞争性地形成同源二聚体和异源二聚体，只有同源二聚体才能激活它们自身基因的表达。相关研究结果发表在2022年1月21日的 Science期刊上，论文标题为“Synthetic multistability in mammalian cells”。

MultiFate支持长期、可控和可扩展的多稳定性，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg9765。

数学建模表明，MultiFate可以产生不同类型的多稳定性，支持可受到控制的状态切换，并实现不可逆的状态转换。至关重要的是，利用异源二聚体实现交叉抑制使得MultiFate可以通过 添加新的转录因子扩展到更多的状态，而不需要重新设计现有的组分。这些特性表明，MultiFate可以为多稳定性提供一种理想的合成架构。

2.Science：新研究揭示EBV感染可能是导致多发性硬化症的主要原因
doi:10.1126/science.abj8222

多发性硬化症（MS）是一种影响全球280万人的渐进性疾病，目前尚无明确的治疗方法。在一项新的研究中，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究人员发现多发性硬化症可能是由 爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV, 也称为EB病毒）感染引起的。他们的研究结果于2022年1月12日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis”。

论文通讯作者、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院流行病学与营养学教授Alberto Ascherio说，“我们团队和其他人对EBV导致多发性硬化症的假设已经研究了好几年，但这是第一个提供令人 信服的因果关系证据的研究。这是一大进展，因为它表明大多数多发性硬化症病例可以通过阻止EBV感染来预防，并且靶向EBV可能导致发现治愈多发性硬化症的方法。”

多发性硬化症导致神经元脱髓鞘。CD68染色组织显示病变区域有多个巨噬细胞。图片来自Marvin 101/Wikipedia。

这些作者分析了美国军队每两年采集的血清样本，并确定了士兵在第一次取样时的EBV状态以及EBV感染与服役期间多发性硬化症发病之间的关系。在这个队列中，感染EBV后多发性硬化症 的风险增加了32倍，但感染其他病毒后则没有变化。神经丝轻链（neurofilament light chain）是多发性硬化症中典型的神经变性的生物标志物，它的血清水平仅在感染EBV后增加。这 些发现不能用任何已知的多发性硬化症风险因素来解释，这提示着EBV是导致多发性硬化症的主要原因。

3.Science：流式细胞仪技术取得里程碑式进展
doi:10.1126/science.abj3013

作为一家全球医疗技术公司，BD公司（Becton, Dickinson and Company）宣布，与欧洲分子生物学实验室（EMBL）合作进行的一项研究，作Science期刊最新一期的封面故事发表，介绍 了BD公司在流式细胞仪方面的一项新创新，它增加了荧光成像和基于图像的决策，根据每个细胞的视觉细节而不是仅仅根据存在的生物标志物的类型或数量，以极高的速度对单个细胞进行 分类。这项新技术有可能改变免疫学、细胞生物学和基因组学研究，并实现新的基于细胞的治疗发现。相关研究结果发表在2022年1月21日的Science期刊上，论文标题为“High-speed fluorescence image–enabled cell sorting”。

ImageStream的光学器件，图片来自Lab on a Chip, 2016, doi:10.1039/C6LC01063F。

通过流式细胞仪进行的细胞分选可使科学家们能够根据每个细胞的具体特征来识别和分选单个细胞，以便更详细地研究它们，评估每个细胞可能对一种新药物的反应，或进行其他单细胞实 验。传统上，细胞分选仪器通过识别和定量确定细胞表面上或细胞内部的某些生物标志物（如蛋白质）来运作。BD公司的这项新创新，即BD CellView图像技术，能以每秒15000个细胞的 速度捕捉流经这种系统的单个细胞的多幅图像，还增加了以前不可能实现的能力，即以这种速度根据单个细胞的详细显微镜图像分析来分选细胞。

通过在传统的生物标志物识别和定量确定中加入成像技术，这种新技术不仅能识别细胞中是否存在某种生物标志物以及存在多少，还能识别其位置或在细胞中的分布情况。通过用这种技术 对生物标志物的分布进行成像，这些作者获得了以前在传统流式细胞仪实验中看不到的关于细胞的详细信息，这使他们能够回答复杂的生物学问题，如细胞如何生长、发挥功能和相互作用 ，或研究病毒或蛋白在细胞内的确切位置，所有这些都是以高度加快的速度进行的。

4.Science：揭示SARS-CoV-2变体正在进化出逃避抗体和疫苗的新方法
doi:10.1126/science.abl6251

在一项新的研究中，由美国哈佛医学院的研究人员领导的一个研究团队在预测SARS-CoV-2冠状病毒的未来进化策略的过程中鉴定出几种潜在的突变，这些突变将使这种病毒逃避免疫防御， 包括通过感染或接种疫苗获得的自然免疫以及基于抗体的治疗。这些结果将有助于人们衡量SARS-CoV-2在继续适应其人类宿主的过程中可能如何进化，并以此帮助公共卫生官员和科学家为 未来可能的突变做好准备。相关研究结果于2021年12月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain”。

这些作者证实SARS-CoV-2可以同时产生大量的逃逸突变，同时保留结合它感染人体细胞所需的受体的能力。为了测试这一点，他们通过将无害的、非感染性的病毒样颗粒与含有疑似逃逸突 变的SARS-CoV-2刺突蛋白的片段结合起来构建出假病毒，即实验室制造的SARS-CoV-2病毒替身。他们发现含有多达七个逃逸突变的假病毒对治疗性抗体和mRNA疫苗接受者的血清中的中和 抗体更有抵抗力。

宿主内进化的RBD结构与人类ACE2结合。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl6251。

在这些作者开始实验时，这种复杂的进化水平还没有在一系列病毒毒株中出现过。但随着omicron变体的出现，受体结合结构域中的这种水平的复合突变不再是假设。Abraham说，delta变 体在它的受体结合结构域中只有两个逃逸突变，但他们构建的假病毒有多达七个逃逸突变，而omicron似乎有十五个逃逸突变，包括他们分析的几个特定逃逸突变。

5.Science：探究全球珊瑚礁的动态变化
doi:10.1126/science.abg4351

珊瑚礁受到了气候变化和人类压力的高度威胁。最近的研究广泛地集中在如何保护珊瑚礁免受这些影响，但一个经常被忽略的事实是，珊瑚礁不是孤立的系统。鱼类和珊瑚幼虫在不同地区积极交换，一些珊瑚礁提供更多，而另一些则接受更多。Fontoura等人研究了全球珊瑚礁的源/汇动态，发现维持这些网络，包括扩散走廊，对生物多样性保护和可持续渔业至关重要。此外，他们发现，大多数关键的源头珊瑚礁和走廊仍然没有得到保护。

6.Science：设计动态的蛋白复合物
doi:10.1126/science.abj7662

蛋白复合物在生物过程中发挥着重要作用，许多蛋白复合物是动态变化的，蛋白亚基交换以促进不同功能。设计稳定和可溶性的单体蛋白，使其可逆地结合成异源多聚体，一直是个挑战。Sahtoe等人使用了一种称为隐性负设计（implicit negative design）的策略来构建具有相互作用界面的蛋白，这种相互作用界面驱动与选定的搭档的结合，而不是自我结合。所设计的蛋白在溶液中是稳定折叠的，并为组装成各种各样的复合物提供了模块。它们可以被功能化，允许靶蛋白显示在确定的几何形状中，并且可以通过改变组分的可用浓度来交换复合物的亚基。

7.Science：阻止多精子受精
doi:10.1126/science.abl4683

下一代需要足够的但不是太多的核基因组。Zhong等人展示了小型芥菜植物拟南芥是如何既阻止多精子受精（polyspermy）又在第一次受精努力出现问题时增加第二次机会的保险。雌配子体中的助细胞（synergid cell）发出信号来邀请吸引附近的花粉管，花粉管分泌肽来阻止其他花粉管跟随。当花粉管生长到它的目标时，这种阻断就会持续下去。如果花粉管成功地释放出它的一对精子（植物有一种双受精系统），花粉管的信号系统就会逐渐消失，变成沉默。如果雌性配子体成功地接受了精子的细胞核，来自助细胞的邀请信号也会逐渐消失，归于沉默。然而，如果受精失败，来自助细胞的持续信号继续吸引花粉管，而且由于花粉管破裂使第一个花粉管对多花粉管（polytuby）的阻断作用失效，次级花粉管能够再次尝试受精。

8.Science：年幼的儿童和婴儿通过分享唾液来推断亲密关系
doi:10.1126/science.abh1054

年轻人是非常无助的，完全依靠他们周围的成年人类来生存。然而，并不是所有的成年人都对某个孩子的照顾有那么大的投入，而且能够在很小的时候就确定哪些关系是密切的是有好处的。Thomas等人测试了年幼的儿童和婴儿，以确定他们是否能够根据个人是否参与涉及分享唾液的活动，如吃饭、接吻或分享餐具，来识别亲密的关系。孩子们期望像这样的关系比其他关系更亲密，这表明他们在生活中很早就能分辨出亲密关系。

9.Science：MAP7对驱动蛋白-1的双相调控
doi:10.1126/science.abf6154

马达蛋白（motor protein）受到微管相关蛋白（MAP）的不同调节，从而将细胞内的货物运送到目的地。MAP7将分子马达驱动蛋白-1（kinesin-1）招募到微管上并激活随后的运动，但其基本机制尚不清楚。利用低温电子显微镜，Ferro等人确定了MAP7在微管上的近原子结构。他们发现，MAP7的微管结合位点与驱动蛋白重叠。然而，通过将驱动蛋白-1拴在微管上，MAP7的投射结构域（projection domain）使驱动蛋白-1能够扩散到微管上被MAP7部分修饰的可用位点。这些结果揭示了MAP7介导的驱动蛋白运动的机制基础，尽管MAP7与微管蛋白竞争性结合。

10.Science：2021年期间，SARS-CoV-2疫苗保护和美国退伍军人死亡人数
doi:10.1126/science.abm0620

美国退伍军人事务部（VA）为军人提供终身保健，VA的数据为美国的公共卫生监测提供了一个独特的资源。Cohn等人研究了78万多人的数据，以跟踪2021年2月至9月期间SARS-CoV-2的Delta变体在美国出现时疫苗推广的效果。尽管信使RNA（mRNA）疫苗和病毒载体疫苗已经有效地防止了具有临床意义的疾病，但Delta变体的传播已经猛增。疫苗突破性感染主要发生在接种病毒载体疫苗的人群中，但也发生在接种mRNA疫苗的人群中。到2021年9月，在研究期间病毒载体疫苗提供的抗感染保护下降到13%左右，抗死亡保护下降到50%左右。未接种疫苗的人仍然处于感染、严重疾病和死亡的最高风险。

11.Science：探究新冠肺炎引起的一系列神经系统症状
doi:10.1126/science.abm2052

SARS-CoV-2最初被确定为一种呼吸道病毒，但它可以影响整个身体，包括神经系统。在2022年1月21日的Science期刊上发表的一篇标题为“Nervous system consequences of COVID-19”的观点类型文章中，美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家神经疾病与中风研究所（NINDS）临床主任Avindra Nath医学博士和耶鲁大学医学院的Serena Spudich医学博士强调了目前已知的SARS-CoV-2对大脑的影响，增加对新冠长期后遗症的根本原因的研究的重要性，以及治疗它的症状的可能方法。

图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm2052。

已报道的急性COVID-19的神经系统症状包括味觉和嗅觉丧失、头痛、中风、谵妄和脑部炎症。SARS-CoV-2似乎没有广泛感染脑细胞，但是这些神经系统影响可能是由免疫激活、神经炎症和脑血管损伤引起的。

急性SARS-CoV-2感染有时会导致长期影响，这些影响被统称为“新冠长期后遗症（long COVID）”，并可能包括大脑和神经系统的一系列症状，从味觉和嗅觉丧失、注意力受损、疲劳、疼痛、睡眠障碍、自主神经紊乱和/或头痛到心理影响，比如抑郁或精神病。（生物谷 Bioon.com）