《自然·癌症》：介导肝癌中肿瘤-胚胎重编程的“命门”被找到了！

进入21世纪的第三个十年，科学界更是专门提出了“肿瘤-胚胎重编程”（Onco-fetal reprogramming）的概念，这种重编程可以帮助癌细胞实现免疫逃逸，促进癌症发生发展及远处转移[1]，当然也有望为精准抗癌提供新机遇，但得找出其中的关键机制才行。

近日，新加坡与澳大利亚研究者们在Nature Cancer期刊上共同发表最新研究成果，揭示了对肝细胞癌（HCC）肿瘤-胚胎重编程起到关键作用的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）亚群，这类以表达骨膜蛋白（POSTN）为特征的CAFs，会影响上皮-间质转化（EMT）、癌细胞增殖，与HCC提早复发相关，但也可能会通过募集调节性T细胞，“助力”现有HCC免疫治疗[2]。

论文核心内容总结

熟悉HCC的读者们应该已经想到了，甲胎蛋白（AFP）就是在胚胎发育与癌症进程中都存在的相同抗原，而也正是以此为线索，开展本次研究的新加坡与澳大利亚学者，在2020年发表于《细胞》的一项研究中，揭示了HCC内存在一部分发生肿瘤-胚胎重编程、驱动免疫抑制性微环境的上皮细胞（ECs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）[3]。

但现在看来，CAFs也在HCC的肿瘤-胚胎重编程和促癌中插了一脚：将此前的HCC单细胞测序数据分别与周围正常组织、胎儿肝脏及成人肝脏进行对比，研究者们就识别出了在HCC和胚胎发育中共有的POSTN+CAFs（对应胎儿肝脏中的ITM2C+Fibs）。

识别POSTN+CAFs的过程

而这部分POSTN+CAFs的转录特征，可以说一眼看上去就不是什么好东西，哪有正经的成纤维细胞会表现为促细胞迁移、新生血管形成能力增强，CCL2、CXCL12等免疫调节性细胞因子的表达上调啊？说它们无辜都没人信，后续分析也很快证实，POSTN+CAFs与研究者们此前找到的，发生肿瘤-胚胎重编程的ECs和TAMs之前存在相互作用。

借助NicheNet、CellChat等生信分析方法，研究者们进一步清晰描述了POSTN+CAFs、TAMs和ECs的相互作用网络，以及它们在HCC中与部分旁观细胞共同构成的肿瘤-胚胎重编程生态系统，而且POSTN+CAFs很可能就是这个生态系统的“枢纽”（Hub）；空间组学分析也证实，发生肿瘤-胚胎重编程的POSTN+CAFs、TAMs和ECs在HCC中会“扎堆”。

POSTN+CAFs、TAMs和ECs的相互作用网络

POSTN+CAFs、TAMs和ECs都这么勾结在一起了，对HCC的不利影响自然也会放大：研究者们以HCC中这三类细胞的水平定义了“肿瘤-胚胎重编程”评分（OF），发现评分较高的患者更可能在根治性治疗的6个月内就极早复发，且此类肿瘤中的癌细胞EMT样特征更为显著，与OF评分低但早期复发患者的肿瘤明显不同。

最后，研究者们又分析了肿瘤-胚胎重编程与HCC免疫治疗的关系，但分析的结果却有点出乎意料：在IMbrave150、GO30140两项HCC免疫联合治疗的临床研究（均采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案）中，应答基因特征（ABRS）[4]水平较高患者的肿瘤，却有更多发生了肿瘤-胚胎重编程的POSTN+CAFs、TAMs和ECs，且癌细胞EMT样特征也很明显。

研究者们认为，这可能是因为POSTN+CAFs有招募调节性T细胞的功能，而在使用免疫联合治疗的大背景下，被招募来的调节性T细胞倒不会明显加剧微环境免疫抑制性，反而成为了免疫治疗的助力，但具体机制还需要后续研究来进一步阐明。

肿瘤-胚胎重编程对A+T方案联合免疫治疗的影响

总而言之，肿瘤-胚胎重编程对HCC发生发展和临床治疗的影响不容忽视，未来在区分患者疾病恶性程度、开发创新治疗策略等方面，从POSTN+CAFs这群“枢纽”细胞入手都可能大有可为。

参考文献：

[1]Sharma A, Blériot C, Currenti J, et al. Oncofetal reprogramming in tumour development and progression[J]. Nature Reviews Cancer, 2022, 22(10): 593-602.

[2]Li Z, Pai R, Gupta S, et al. Presence of onco-fetal neighborhoods in hepatocellular carcinoma is associated with relapse and response to immunotherapy[J]. Nature Cancer, 2024.

[3]Sharma A, Seow J J W, Dutertre C A, et al. Onco-fetal reprogramming of endothelial cells drives immunosuppressive macrophages in hepatocellular carcinoma[J]. Cell, 2020, 183(2): 377-394. e21.

[4]Zhu A X, Abbas A R, de Galarreta M R, et al. Molecular correlates of clinical response and resistance to atezolizumab in combination with bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma[J]. Nature Medicine, 2022, 28(8): 1599-1611.