《细胞》子刊：科学家破解真菌破坏血脑屏障，诱发阿尔茨海默病相关病理的机制！

在几百种人类致病的真菌中，白色念珠菌是最常见的真菌病原体之一。

白色念珠菌广泛存在于人体的皮肤黏膜上，是人类共生微生物组中的一员。但是在人体存在免疫缺陷的情况下，白色念珠菌就要开始作乱了，口腔溃疡是它，血源性感染有它，甚至突破血脑屏障、引发真菌性脑炎也有它。

同时，我们也在阿尔茨海默病（AD）和其他慢性神经退行性疾病患者的大脑中检测到白色念珠菌，患者没有出现发烧、精神状态快速改变、头痛或者白细胞增多等明显的急性疾病特征，表明白色念珠菌侵染大脑并没有产生像其他真菌侵袭一样的免疫反应。

2019年的一项研究显示，白色念珠菌入侵大脑，使大脑产生了与AD非常相似的变化，但是，健康小鼠感染急性、低度白色念珠菌之后，可以在10天后自行消退[1]。

所以，白色念珠菌突破血脑屏障、又被大脑自主清除的机制是什么呢？

贝勒医学院的学者们在之前研究的基础上继续进行了探索，发现是白色念珠菌产生的天冬氨酸蛋白酶（Saps）破坏了血脑屏障紧密连接蛋白，从而使白色念珠菌进入大脑。入侵大脑之后，天冬氨酸蛋白酶将淀粉样蛋白前体蛋白分解为Aβ样肽，另一方面，白色念珠菌分泌念珠菌溶血素，二者均可以通过与受体蛋白结合激活小胶质细胞，促进大脑对白色念珠菌的清除作用[2]。

研究发表在Cell Reports上。

首先，白色念珠菌对血脑屏障产生破坏是毋庸置疑的，而紧密连接蛋白构成了血脑屏障的大部分完整性。研究人员发现，白色念珠菌产生的天冬氨酸蛋白酶能够水解大多数人体蛋白质，其中Sap2降解紧密连接蛋白的效率最高，以至于在Sap2缺失的情况下，白色念珠菌无法入侵大脑。

之前的研究证明，白色念珠菌入侵大脑会产生Aβ样肽，还会激活小胶质细胞抵抗真菌侵袭。接下来，研究人员讨论了Saps是否会诱导Aβ样肽的形成。

研究人员将表达淀粉样蛋白前体蛋白的小鼠神经细胞暴露于Saps，溶液中Aβ样肽显著积累，淀粉样蛋白前体蛋白显著减少。使用荧光标记Saps，也可以发现小鼠大脑切片中被标记的Aβ样肽。无论体内还是体外，白色念珠菌分泌的Saps均可以将淀粉样蛋白前体蛋白分解为Aβ样肽。

体外抑菌试验表明，Aβ以TLR4依赖性方式增强小胶质细胞的抗真菌活性。给小鼠静脉注射白色念珠菌细胞，TLR4缺陷型小鼠的大脑真菌负荷显著高于野生型小鼠。

但是研究人员在实验中也发现，仅仅依靠Aβ样肽与TLR4结合并不足以诱导小胶质细胞清除全部的白色念珠菌。考虑到念珠菌素在其他感染中起到了驱动免疫应答的关键作用，研究人员给小鼠注射了念珠菌素缺陷型白色念珠菌，发现缺陷型细胞进入大脑的效率是野生型细胞的2倍，并且大脑对白色念珠菌的清除效率也大大降低，从10天延长到了60天。

CD11b是真菌蛋白酶裂解纤维蛋白原的受体，也是一种在小胶质细胞上高度表达的异二聚体整合素。抑制CD11b活性、阻止CD11b与念珠菌素结合会影响小胶质细胞对白色念珠菌的清除能力，CD11b缺陷型小鼠清除白色念珠菌的效率变低，与感染念珠菌素缺陷型白色念珠菌的小鼠相似。

尽管白色念珠菌是最常见的人类病原体之一，我们终于在今天搞清楚了白色念珠菌破坏血脑屏障以及大脑先天抗真菌免疫的秘密，Aβ样肽与TLR4结合，念珠菌素与CD11b结合，均可以增强小胶质细胞对白色念珠菌的清除作用。

但即使有这些强大的抗真菌途径，白色念珠菌仍能够在多个器官中持续存在。了解白色念珠菌对人类健康构成的长期威胁，清楚其在神经系统疾病中潜在作用，依然是我们亟待解决的问题。

参考文献：

[1]Wu Y, Du S, Johnson J L, et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 58.

[2]Wu Y, Du S, Bimler L H, et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis[J]. Cell Reports, 2023, 42(10).