NEJM：一片顶三片！两项临床试验显示，500毫克/天的钙补充与1500毫克/天在预防先兆子痫方面一样有效

包括先兆子痫在内的妊娠期高血压疾病影响2-8%的孕妇，估计每年导致45000名孕妇死亡[1,2]。同时，妊娠期高血压疾病还与早产风险增加有关，这是全球儿童死亡的主要原因[3,4]。

自2011年以来，世界卫生组织（WHO）一直建议膳食钙摄入量低的孕妇群体在怀孕期间补钙，以降低先兆子痫的风险[5]。基于临床研究结果，建议的补充剂量为1500-2000毫克/天，分为3剂，与铁-叶酸补充剂间隔几小时服用[6]。尽管获益明确，但由于经济负担和依从性不足，大多数中低收入国家的孕妇无法按时按量补充。

近日，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项新的研究结果[7]可能有望帮助解决这一问题。

哈佛大学公共卫生学院领导的国际研究团队在印度和坦桑尼亚进行了两项临床试验，在降低先兆子痫风险方面，500毫克/天剂量的钙补充相比1500毫克/天具有非劣效性，在降低早产风险方面，印度的试验显示出了非劣效性，而坦桑尼亚的试验显示略超出非劣效性边际。

这是首个评估低剂量钙补充方案与高剂量方案预防先兆子痫和早产预防效果差异的研究。

两项临床试验是独立进行的双盲随机对照非劣效性试验，各招募了11000名孕妇，以1:1的比例随机分配到500毫克/天或1500毫克/天的钙补充剂组中，主要结局为先兆子痫和早产。两个结局的相对风险值非劣效性边际分别设置为1.54和1.16。

先兆子痫定义为从妊娠20周到分娩期间至少满足以下标准之一：无慢性高血压的受试者出现妊娠期高血压和蛋白尿、慢性高血压（叠加先兆子痫）受试者出现蛋白尿、临床诊断为先兆子痫，或发展为伴严重症状的先兆子痫，伴或不伴蛋白尿。早产定义为妊娠37周前的活产。

次要结局包括妊娠期高血压、伴严重症状的先兆子痫、妊娠相关死亡、胎儿死亡、死产（妊娠28周及以上）、低出生体重（＜2500克）、小于胎龄儿，以及出生后42天内的婴儿死亡。

安全性结局包括产妇入院（不包括分娩所需的入院）和妊娠晚期严重贫血。

印度和坦桑尼亚试验中，大多数受试者的基线血压正常，膳食钙摄入量低于800毫克/天的比例分别为87%和67%，钙补充的中位依从性为97.7%和92.3%。

印度试验中，500毫克组先兆子痫的累计发生率为3.0%，1500毫克组为3.6%，相对风险值为0.84（95%CI 0.68-1.03），坦桑尼亚试验中，500毫克组先兆子痫的累计发生率为3.0%，1500毫克组为2.7%，相对风险值为1.10（95%CI 0.88-1.36），均没有显著差异，在非劣效性边际内，表明500毫克/天和1500毫克/天的钙补充在预防先兆子痫的效力方面没有差异。

印度试验中，500毫克组早产的发生率为11.4%，1500毫克组为12.8%，相对风险值为0.89（95%CI 0.80-0.98），坦桑尼亚试验中，500毫克组早产的发生率为10.4%，1500毫克组为9.7%，相对风险值为1.07（95%CI 0.95-1.21），越过了1.16的非劣效性边际。这表明，在印度试验中，500毫克/天和1500毫克/天的钙补充在预防早产的效力方面没有差异，甚至略优，但在坦桑尼亚试验中，500毫克/天的预防效力略低于1500毫克/天。

先兆子痫和早产的结果

按方案分析、敏感性分析和调整潜在基线特征差异的各分析的结果与主要分析的结果是相似的，但在仅考虑自然分娩的事后敏感性分析中，早产的发生率在两个剂量组之间没有显著差异。

两项临床试验的次要结局和安全性结局的结果也没有显著差异，个别结局中，500毫克组略优于1500毫克组。

次要结局和安全性结局

综上所述，500毫克/天的钙补充在降低先兆子痫的风险方面与1500毫克/天同样有效，在降低早产风险方面有一些分歧，还需要继续验证。

研究人员认为，总体来看，研究结果表明，每天一片钙片可以和三片一样有效，这既可以减少孕妇的药片负担，也可以降低政府和医疗机构采购的成本，有助于推动这一干预措施的推广，挽救大量孕妇和新生儿的生命[8]。

参考文献：

[1] Abalos E, Cuesta C, Grosso A L, et al. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review[J]. European journal of obstetrics & gynecology and reproductive biology, 2013, 170(1): 1-7.

[2] Kassebaum N J, Barber R M, Bhutta Z A, et al. Global, regional, and national levels of maternal mortality, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J]. The lancet, 2016, 388(10053): 1775-1812.

[3] Laura A. Magee, MD, Kypros H. Nicolaides, MD, Peter von Dadelszen. Preeclampsia[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386: 1817-1832.

[4] Wang H, Bhutta Z A, Coates M M, et al. Global, regional, national, and selected subnational levels of stillbirths, neonatal, infant, and under-5 mortality, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J]. The Lancet, 2016, 388(10053): 1725-1774.

[5] WHO. WHO recommendations for prevention and treatment of preeclampsia and eclampsia. Accessed: November 2011. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789241548335.

[6] WHO. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience. Accessed: November 2016. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789241549912.

[7] Dwarkanath P, Muhihi A, Sudfeld C R, et al. Two Randomized Trials of Low-Dose Calcium Supplementation in Pregnancy[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(2): 143-153.

[8] https://www.hsph.harvard.edu/news/press-releases/preeclampsia-and-preterm-birth-risk-may-be-reduced-by-calcium-dose-lower-than-current-who-standard/