英国药理学：小檗胺和瓦巴因靶向Na+K+- atp酶与索拉非尼协同抑制肝癌

多激酶抑制剂索拉非尼是治疗晚期肝细胞癌(HCC)的一线药物。然而，肝癌患者对索拉非尼的反应各不相同，许多应答者在长期治疗后敏感性降低。本研究旨在探索增强或最大化索拉非尼抗hcc作用的新策略。小檗胺或其他Na+ /K+ - atp酶配体有可能提高索拉非尼在HCC中的反应性。靶向Na+ /K+ - atp酶是增强索拉非尼抗hcc作用的新策略。

图片来源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15616

肝细胞癌(HCC)是一种常见的预后不良的癌症。早期单发性肿瘤的HCC患者可通过手术切除治疗，中期HCC可考虑经侧治疗，晚期患者应推荐使用分子靶向药物或免疫检查点抑制剂进行全身治疗。多激酶抑制剂索拉非尼仍然是HCC的一线系统治疗之一。索拉非尼作为拉夫-1、干细胞因子受体、血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)、fms样酪氨酸激酶-3和血小板源性生长因子受体β (PDGFRβ)的抑制剂，与安慰剂相比，可延长晚期HCC患者的总生存期数月。因此，索拉非尼单药治疗的临床效益是有限的。此外，约40%的HCC患者可从索拉非尼中显著获益，许多应答者获得耐药性，这是化疗和其他分子靶向治疗中经常遇到的问题。索拉非尼耐药的机制是复杂的，涉及药物摄取和输出，信号通路如PI3K和HER3的适应性再激活，上皮-间充质转化和转录因子如缺氧诱导因子的过表达。提高反应率和克服索拉非尼耐药将提高索拉非尼治疗HCC患者的临床效益。

联合治疗是改善不良反应、克服耐药性、提高疗效的策略。索拉非尼与贝伐单抗等其他抗血管生成药物联合使用的抗癌效果已经在临床试验中进行了评估。然而，索拉非尼联合贝伐珠单抗治疗晚期HCC疗效低，毒性大。此外，索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司在HCC患者中未能获得临床效益。索拉非尼一线治疗和I/IIB/IV类组蛋白去乙酰化酶抑制剂resminostat对晚期HCC的疗效并不优于索拉非尼单药治疗。尽管这些试验令人失望，但索拉非尼联合卡培他滨治疗HCC患者的初步II期试验表明，该方案可能是有效和安全的，但需要在更大规模的试验中进行验证。目前仍有必要寻找其他与索拉非尼协同抑制HCC的抗癌药物。

小檗碱是从小檗中分离出来的一种天然双苄基异喹啉生物碱，用于治疗炎症等疾病。值得注意的是，小檗胺已用于临床缓解癌症化疗和放疗引起的白细胞减少。临床前研究表明小檗胺对多种人类癌症也有抗癌作用，包括白血病、乳腺癌和HCC。从机制上讲，小黄素可能靶向多种致癌基因，如钙调素激酶2 - γ (camk2 - γ)、BCR-ABL和STA T3。小檗胺作为CaMK2γ的抑制剂，可以促进c-myc降解从而抑制t细胞淋巴瘤。此外，据报道，小檗胺抑制钙和钾电流，这可能涉及钠泵Na+/K+- atp酶和钾通道在更高浓度的化合物。Na+/K+-A TPase在几乎所有动物细胞中都能有效地转运Na+和K+。此外，Na+/K+-A TPase可作为激活信号通路的受体。Na+/K+-A TPase的多个亚基参与了各种癌症的进展，包括胶质瘤、乳腺癌、HCC、结直肠癌和非小细胞肺癌。以心肌Na+/K+-A TPase为靶点的心苷类药物，如瓦阿拜因、地高辛等，被广泛用于治疗充血性心力衰竭和心律失常。以往的研究表明，心苷在乳腺癌、肺癌和肝癌等多种癌症中具有抗癌活性。近年来，以心脏糖苷为基础的抗癌药物anvirzel、UNBS1450、PBI05204和地高辛等已经进行了临床试验。靶向Na+/K+-A TPase是否与索拉非尼协同抑制HCC尚不清楚。

HepG2细胞转染siControl或siATP1A1， sorafenib和小檗胺处理或不处理48 h，然后流式细胞仪检测

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在本研究中，作者发现小檗胺和瓦巴因诱导表皮生长因子受体(EGFR)、I型胰岛素样生长因子受体(IGF1R)、细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1或ERK2)和p38丝裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)磷酸化，而抑制肝癌细胞生长。小檗胺对EGFR、IGF1R、ERK1/2和p38MAPK的诱导是通过Na+/K+-A tpase依赖性的Src激活介导的。索拉非尼抑制小檗胺和瓦阿拜因诱导Src、ERK1/2和p38MAPK磷酸化，并与小檗胺或瓦阿拜因协同抑制HCC细胞增殖和诱导细胞死亡。小檗胺和索拉非尼联合使用可显著抑制小鼠肝癌移植瘤的生长。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Songpeng Yang et al. Targeting Na+/K+-ATPase by berbamine and ouabain synergizes with sorafenib to inhibit hepatocellular carcinoma. Br J Pharmacol. 2021 Jul 7. doi: 10.1111/bph.15616.