Molecular Therapy Nucleic Acids: 靶向DNAJB6亚型可以治疗肢体带状肌营养不良

D1型肢带型肌营养不良症(LGMDD1)是由DNAJB6基因的主要遗传突变引起的。LGMDD1患者的发病年龄范围很广，可能有近端或远端为主的无力模式。肌肉活检显示有聚集的空泡性肌病，以及累及Z盘的肌原纤维异常。

目前还没有可用的治疗方法。护理标准在性质上是支持性的。自2012年发现以来，DNAJB6的突变是主要遗传性LGMD的最常见原因。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.05.017.

近日，来自华盛顿大学医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“DNAJB6 isoform specific knockdown: Therapeutic potential for limb girdle muscular dystrophy D1”的文章，该研究揭示了DNAJB6亚型特异性基因敲除可以有效治疗肢体带状肌营养不良。

DNAJB6是HSP70的共同伴侣，它的显性错义突变会导致肢带型肌营养不良症(LGMD)D1。目前还没有可用的治疗方法。存在两种亚型，DNAJB6a和DNAJB6b，每一种在肌肉中都有不同的定位。

突变存在于两种异构体中，但有证据表明DNAJB6b是疾病发病的主要原因。涉及两种异构体的基因敲除治疗策略都存在风险，因为DNAJB6基因敲除是胚胎致命的。因此，我们开发了一种使用吗啉的异构体特异性基因敲除方法。在体外，在原代小鼠肌管和人LGMDD1成肌细胞中，以及在体内，在小鼠骨骼肌中，都实现了对每个亚型的选择性减少。

为了评估LGMDD1中的异构体特异性敲除，我们从敲打LGMDD1小鼠模型中创建了原代肌管培养。利用质谱仪，研究者鉴定了一个与蛋白质动态平衡和肌原纤维结构相关的LGMDD1蛋白特征。

选择性地降低LGMDD1肌管中的DNAJB6b水平可以纠正大部分蛋白质组疾病的特征，使其接近野生型水平。需要更多的体内功能数据来确定选择性减少DNAJB6b是否是LGMDD1的可行治疗靶点。

选择性DNAJB6亚型在原代小鼠肌管、原代人成肌细胞体外和体内小鼠骨骼肌中的敲除

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总之，使用原代LGMDD1小鼠肌管、原代人LGMDD1成肌细胞和来自敲打LGMDD1小鼠模型的骨骼肌，研究者能够证明我们的吗啉可以选择性地减少DNAJB6亚型。DNAJB6亚型还原对成熟骨骼肌的功能影响，以及选择性DNAJB6b还原是否是治疗LGMDD1的可行靶点，仍有待于小鼠的系统治疗研究确定。

这些未来的研究将补充我们的体外研究结果，这些结果显示了DNAJB6b亚型减少作为LGMDD1的治疗方法的益处和潜在危害的有限观点。此外，研究者概述了在LGMDD1肌管中使用一种体外的、可治疗的蛋白质组疾病特征。

综上所述，期待这些DNAJB6b减少带来的治疗益处和可能的危害的初步迹象，以及用于筛选治疗药物的无偏见蛋白质组学方法，将促进该领域在生产有效和安全的LGMDD1治疗方法方面的进展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Andrew R. Findlay et al. DNAJB6 isoform specific knockdown: Therapeutic potential for limb girdle muscular dystrophy D1. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 May 16;32:937-948. doi: 10.1016/j.omtn.2023.05.017.