专家研发出“钓鱼式”生物标志物检测技术，可实现单分子级别蛋白质检测！

钓鱼是深受许多人的喜爱，但这也是一项充满了不确定性的娱乐活动——每次垂钓，在你将鱼竿提出水面之前，你都无法预料你钓起来什么的鱼。

科学家在血液等生物流体中“捕捞”生物标志物也像钓鱼一样充满不确定性，在成千上万的蛋白质标志物中找到特定的那一类生物标志物的困难程度，与在广阔的海洋中捕捉特定的鱼类不相上下。然而，识别和量化蛋白质生物标志物是实现精准和个性化医疗的迫切需求。

雪城大学艺术与科学学院、纽约州立大学上州医学大学、Ichor Therapeutics和克拉克森大学的研究人员在Nature Communications发表题为“A generalizable nanopore sensor for highly specific protein detection at single-molecule precision”的论文。在文章中，他们介绍了自己设计出的一种微小的纳米传感器。这种传感器被戏称为“鱼钩和鱼饵”，能够以单分子精度检测样品中的蛋白质标志物。

图1 研究成果（图源：[1]）

该纳米传感器由一个可编程的抗体模拟粘合剂与一个细胞膜上纳米孔融合而成。纳米孔中允许离子溶液的流过。当粘合剂“勾住”溶液中的特定蛋白质生物标志物时，纳米孔中的离子流就会发生变化。这一变化可作为传感器的输出信号，告诉使用者发现目标生物标志物。

图2 设计原理（图源：[2]）

该团队首次将纳米孔技术与抗体模拟技术相结合——粘附在纳米孔上的人工蛋白质支架能够像抗体一样，与特定的生物标志物结合并相互作用。在针对不同目标蛋白质时，仅需要改变粘合剂的一小部分，因此，这解决了以往传感器存在的普适性问题，可通用于广泛的蛋白指靶标。

研究的资深作者、雪城大学艺术与科学学院物理学教授Liviu Movileanu解释说：“研究人员通常使用来自自然界的现成支架来设计支架，并使用进化诱变对其进行改造——在进化诱变中，需要扫描数十亿个DNA突变，直到发现一些与特定蛋白质强烈相互作用的突变。但我们创造的这个蛋白质监测元件具有高度的特异性，能够满足研究人员的需求，加速发现那些对病理状况发展具有潜在影响的新生物标志物。”

根据Movileanu的说法，该传感器不仅能够在成分比较单一的溶液中工作，在复杂的生物流体，比如含有大量抗体的血清中，也非常有效。

“本质上，你有一个只会‘钓起’特定蛋白质的‘钩子’，”他解释说，“只有在匹配到目标蛋白质时才会发出信号，不会发生误报，因此能够运用于生物医学的诊断。”

研究团队用血清样本验证了这一说法。他们对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）进行了识别和量化，这是一种存在于各类癌症中的蛋白质生物标志物。

虽然该研究还只是一个概念原型，但Movileanu表示，这为将来的广泛应用铺平了道路。比如，可以将传感器集成到纳米流体设备中去，使科学家能够同时测量标本中的多种生物标志物，这将为复杂生物流体中的生物标志物监测提供基础。

Movileanu表示：“未来在诊断癌症时，这些纳米传感器将在一定程度上替代成像和活组织检查，直接在血液样本中监测是否存在与各类癌症相关的生物标志物，并为预后、诊断、治疗提供具有参考价值的信息。”