Cell Reports丨董俊超团队揭示去泛素酶USP7协同TGF-b调控抗体生成的分子机制
来源：生物探索 2024-06-20 10:22
本研究以一个转录活性可以被抑制和逆转的细胞模型，证实了环挤压模型对于B细胞抗体区胚系转录的产生、抗体基因座三维构象及CSR过程的重要作用。
本研究在经典的CH12细胞模型上构建USP7相关突变体细胞，与野生型细胞相比，在a-CD40/IL-4刺激条件下USP7缺陷细胞中Sa胚系转录（GLT）和CSR显著降低，而Sg GLT和CSR水平显著增加。往上述细胞中添加TGFb后，USP7缺陷细胞的Sa GLT和CSR水平显著增加，而Sg GLT和CSR则受到显著抑制。Sa和上游Sg转录和类别转换之间的负相关提示Sa转录可以作为障碍，抑制向上游Sg区域的环挤出。上述推测在4C-Seq得到证实，研究表明USP7介导Sa胚系转录对于Sa/CSR中心相互作用至关重要，并且TGF-b补偿USP7敲除引起的相互作用损失。
那么，USP7和TGFb如何调控Sa转录的？通过检测USP7对若干结合在Ia启动子区转录因子蛋白水平的影响，研究团队发现USP7可以通过与转录因子RUNX3相互作用来促进RUNX3蛋白表达。USP7可以通过其去泛素化酶活性稳定RUNX3蛋白，而TGFb可以高效诱导RUNX3转录，将USP7缺陷细胞中RUNX3蛋白回复至野生型水平。
综上所述，本研究以一个转录活性可以被抑制和逆转的细胞模型，证实了环挤压模型对于B细胞抗体区胚系转录的产生、抗体基因座三维构象及CSR过程的重要作用，并且发现了TGF-b信号通路和去泛素化酶USP7在转录和翻译后修饰两个层次对转录因子RUNX3的调控作用，这一调控机制亦可能应用于其他涉及TGF-b及USP7非B细胞场景。此外，鉴于USP7对IgA而非IgG抗体的特定促进作用，靶向USP7去泛素酶活性的小分子抑制剂可能在IgA所致的炎症、自身免疫等免疫失调中发挥潜在的治疗作用。
模式图（Credit: Cell Reports）
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