Science：重大进展！选择性抑制mTORC1有望阻止非酒精性脂肪肝

美国有多达1亿人患有非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），其特点是肝脏脂质堆积增加，常常导致肝细胞损伤和纤维化，这是非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的特征。NASH又可以进展为肝硬化和肝细胞癌。目前没有美国食品药品管理局（FDA）批准的针对NAFLD或NASH的治疗方法。当肝脏脂质合成和消耗过程中出现不平衡时，NAFLD就会发生。一种称为mTORC1的蛋白复合物调节其中的几种途径。因此，mTORC1是调节肝脏中脂质平衡的一种有吸引力的靶标。然而，mTORC1也调节许多其他的细胞途径，对mTORC1调节进行削弱可能导致不想要的效果。

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员假设，有选择地调节肝脏mTORC1信号传导可能有利于肝脏脂质代谢和预防NAFLD。在非肝脏细胞类型中，蛋白folliculin（FLCN）已被证实可赋予mTORC1的底物特异性。剔除FLCN可抑制mTORC1介导的转录因子E3/B（TFE3/B）家族的磷酸化，但不影响mTORC1驱动的其典型底物S6K1（S6 kinase beta-1）和真核生物翻译启动因子4E-BP1（4E–binding protein 1）的磷酸化。未磷酸化的TFE3转运到细胞核并激活促进溶酶体生物生成、线粒体生物生成和氧化代谢的基因。他们推断，抑制肝脏中的FLCN可能会促进脂肪酸氧化和脂质清除，而不会产生因mTORC1普遍抑制而出现的不良影响。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1”。

这些作者发现成年小鼠中肝细胞特异性的Flcn基因缺失可选择性地抑制mTORC1介导的TFE3细胞质隔离，而对其他mTORC1靶标---包括S6K、4E-BP1和Lipin1---影响不大。肝细胞缺乏Flcn保护小鼠免受NAFLD和NASH的影响，并部分逆转这些已经建立的过程。免受NAFLD和NASH的影响需要激活TFE3来清除脂质。激活的TFE3还能抑制脂质从头合成，而脂质从头合成部分上是由TFE3调节的Insig2（insulin-induced gene 2）基因激活以抑制蛋白SREBP-1c---一种关键的成脂性转录因子---的酶水解激活而介导的。

肝脏中Flcn缺失可通过选择性抑制mTORC1保护小鼠免受NAFLD和NASH的影响。高脂肪、碳水化合物和胆固醇的饮食会导致NAFLD和NASH。当Flcn同时被剔除时，mTORC1受到选择性抑制，保留了其典型底物S6K和4E-BP1的磷酸化，但阻断了转录因子TFE3的磷酸化。未磷酸化的TFE3被释放到细胞核，在那里它激活脂质分解代谢基因，同时抑制脂肪从头合成基因。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf8271。

综上所述，这些研究结果表明，FLCN是肝脏中脂质平衡的一个关键调节因子。Flcn的缺失可选择性地抑制mTORC1，导致转录因子TFE3转位到细胞核和激活，而TFE3在激活后可协调肝脏脂质代谢途径，从而保护小鼠免受NAFLD和NASH的影响。因此，这表明FLCN是治疗NAFLD和NASH的一个有希望的靶标。

这些作者还阐明了以前发表的似乎相互矛盾的数据，这些数据可能反映了mTORC1信号传导途径各臂的不同影响。许多人曾多次尝试开发针对NAFLD和NASH的治疗方法，但迄今没有取得成功。一个反复出现的问题是肝脏针对任何一个途径存在许多补偿性反应；例如，乙酰辅酶A羧化酶抑制剂导致了SREBP-1c的补偿性激活和随之而来的高脂血症。因此，靶向FLCN特别有吸引力，因为FLCN缺失会同时有利地影响肝脏脂质平衡的多个方面，包括促进脂肪酸氧化和溶酶体生物生成，并抑制脂质从头合成。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bridget S. Gosis et al. Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1. Science, 2022, doi:10.1126/science.abf8271.