Sci Transl Med：一种驱动肝脏损伤的特殊蛋白或有望作为开发治疗非酒精性脂肪性肝炎新型疗法的潜在靶点

目前肥胖症在全球呈现不断地上升趋势，且会导致多种代谢性疾病的发生，包括心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61（CYR61）往往与NASH相关，但其已经被描述具有抗炎性和促炎性的特性。NASH是引起肝脏移植的主要原因，但目前患者的治疗选择非常少且并没有有效的治疗药物。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Hepatocyte CYR61 polarizes profibrotic macrophages to orchestrate NASH fibrosis”的研究报告中，来自匹兹堡大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了在NASH中诱发肝脏损伤的关键因素，这或许未来有望帮助开发治疗NASH的新型疗法。NASH是全球人群中最常见的慢性肝脏疾病，其是一种过量脂肪在肝脏中堆积的疾病，通常会在肥胖人群中被诊断出来，如果不及时治疗的话，其就会进展为严重形式的NASH或癌症。

在过去几十年里，随着人群肥胖率的不断上升，NASH的诊断率也在不断上升；据估计目前有5%的美国人群都患有NASH，其主要特点表现为机体肝脏损伤和炎症，会引起肝纤维化或肝脏疤痕发生；NASH是美国人群进行肝脏移植的第一大适应症，而减少肝纤维化或许会显著减少患者进行肝移植的需求。研究者Dean Yimlamai教授说道，每年都有几十万人因为NASH需要进行肝脏移植，大多数患者都无法进行肝脏移植，因此我们正在寻找其它方法来减少患者的疾病负担。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade3157

在此前对小鼠和人类的研究中，研究人员发现，当个体暴露于高脂肪饮食中时，其机体中名为CYR61的特殊蛋白的水平就会上升，这或许就让研究人员质疑是否CYR61在脂肪肝和NASH的发生过程中扮演着关键角色。这项最新研究中，他们利用NASH小鼠模型进行研究评估了CYR61如何影响机体的肝脏损伤。结果发现，相比健康小鼠而言，NASH所致肝脏损伤的小鼠机体中的CYR61的表达水平更高，而且研究人员还观察到，由于白细胞会抵达受损的肝脏，因此CYR61就会促使其发炎并进一步推动肝脏损伤。

然而，当研究人员通过敲除编码CYR61的基因并利用抗体来阻断CYR61的功能时，NASH损伤的小鼠就会表现出肝脏炎症水平的降低以及肝脏疤痕的减少等；这些小鼠机体的葡萄糖耐受性也会得到相应的改善。在2型糖尿病中，机体控制血糖的能力就会下降，而阻断CYR61则能帮助机体更好地管理血糖，这或许就表明，与NASH类似，CYR61或许有望帮助治疗2型糖尿病患者。

如今研究人员能证明，如果阻断小鼠机体中的CYR61蛋白，或许就能真正减缓肝纤维化的发生，甚至在疾病开始发生后也能如此，而且还能帮助改善机体的2型糖尿病；目前研究人员正在研究的与NASH相关的分子主要会影响肝脏疤痕的形成，而CYR61或许就会影响NASH的多个方面。尽管后期研究人员还需要进行更多的研究，但目前的研究结果表明，阻断CYR61的功能或许有望作为治疗脂肪肝疾病患者的有效治疗手段。综上，本文研究结果表明，CYR61或许能作为NASH患者机体炎症和肝纤维化的关键驱动因素。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

MEGHAN MOORING,GRACE A. YEUNG,PANU LUUKKONEN, et al. Hepatocyte CYR61 polarizes profibrotic macrophages to orchestrate NASH fibrosis, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.ade3157