近期科学家们在干细胞研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了近期科学家们在干细胞研究领域取得的新成果，分享给大家！

【1】Nature：簇细胞在人体肠道中充当后备干细胞

doi：10.1038/s41586-024-07952-6

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine”的研究报告中，来自胡布勒支研究所的研究人员利用实验室培育的微型人类肠道——肠道类器官，发现当免疫学线索触发肠道簇细胞（tuft cell）时，它们就会分裂制造新细胞。此外，与祖/干细胞不同的是，肠道簇细胞可以在严重损伤（如辐照损伤）后存活下来，并促进肠道上皮细胞的再生。这一发现可能对肠道组织受损后的再生具有重要意义。

Wnt和IL-4驱动簇细胞分化和增殖

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07952-6

人体肠道负责吸收营养和分泌激素。此外，它还保护肠道免受病原体的侵害。这些重要功能由肠道上皮组织中的特化细胞执行。肠道上皮由不同类型的特化上皮细胞组成，包括簇细胞。簇细胞遍布整个肠道以及许多其他器官。对这些细胞的功能和本体的了解大多来自对小鼠的研究。现有研究表明，有一类特殊的簇细胞能保护肠道免受病原体感染。当簇细胞感知到病原体的存在时，它们会向免疫细胞和肠道上皮细胞发出信号，启动强烈的防御反应。然而，由于缺乏人体研究模型，簇细胞在人体肠道中的功能一直不为人知。

这足以让作者利用他们开发的独特类器官技术深入探究这一问题。他们在一个培养皿中培育出微型肠道，模拟真实人类肠道的功能。这类称为类器官的结构包含所有不同类型的肠道细胞。研究者表示，我们利用这些类器官来仔细监测簇细胞的发育和功能。此外，这一模型还使我们能够研究辐射对这些类器官功能的影响。”

【2】Nature：新研究鉴定出调节神经干细胞衰老的基因

doi：10.1038/s41586-024-07972-2

人类大脑中的大多数神经元都会终生存在，这是有充分理由的。神经元突触之间复杂的结构关系中保存着错综复杂的长期信息。失去神经元就等于失去了这些关键信息，也就是遗忘。耐人寻味的是，在成体大脑中，一些新的神经元仍然由一个叫做神经干细胞的细胞群体产生。然而，随着年龄的增长，大脑越来越不善于制造这些新的神经元，这种趋势可能会对神经系统造成破坏性后果，不仅影响记忆力，还会影响阿尔茨海默病和帕金森病等退化性脑部疾病，以及中风或其他脑损伤后的恢复。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院的研究人员揭示了作为成体大脑中生成新神经元的细胞群体，神经干细胞如何以及为何随着年龄的增长而变得不那么活跃。这项研究还提出了一些有趣的后续步骤，通过靶向新发现的可以重新激活神经干细胞的途径，来解决年老的神经干细胞的钝态，甚至刺激需要修复的年轻大脑中的神经发生，即新神经元的产生。

研究者Anne Brunet博士和她的团队利用CRISPR平台（一种允许科学家精确编辑活细胞遗传密码的分子工具），在全基因组范围内寻找基因，当敲除这些基因时，可以提高来自老龄小鼠的体外培养样本中神经干细胞的激活，但不能提高来自年轻小鼠的体外培养样本中神经干细胞的激活。Brunet强调说，“我们首先发现了300个具有这种能力的基因，这已经很多了。”在将候选基因缩小到 10 个之后，“有一个基因特别引起了我们的注意”，Brunet说，“它是称为GLUT4蛋白的葡萄糖转运体的编码基因，这表明年老神经干细胞内和周围的葡萄糖水平升高可能使这些细胞处于不活跃状态”。

【3】Cell：利用合成组织者细胞诱导胚胎干细胞发育来再生和修复器官

doi：10.1016/j.cell.2024.11.017

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Synthetic organizer cells guide development via spatial and biochemical instructions”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心和加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种新的方法来传递指令，告诉小鼠胚胎干细胞（embryonic stem cell， ESC）生长成特定的身体结构，这是最终再生和修复组织和器官的关键步骤。

图片来源：Cell （2024） doi：10.1016/j.cell.2024.11.017

这些作者设计出形成特定身体结构的细胞，即合成组织者细胞（synthetic organizer cell）。这些组织者细胞通过称为形态发生素（morphogen）的生化信号向小鼠ESC提供指令，这些信号刺激并使得这些干细胞生长成特定的复杂组织和器官样组件。研究者Ophir Klein医学博士说，“我们可以利用这些合成组织者细胞来推动小鼠ESC制造早期胚胎的不同部分，或制造心脏或其他器官。”

在一个例子中，这些作者能够诱导小鼠ESC开始形成从头到尾延伸的小鼠身体，类似于子宫中的正常胚胎发育。在另一个例子中，他们能够刺激这些干细胞产生一种大型的心脏样结构，该结构具有一个中央腔室和一个有规律的跳动，以及一个早期血管网络。Wendell Lim博士说，“这种类型的合成组织者细胞平台提供了一种与小鼠ESC形成接口并对其发育进行编程的新方法。通过控制和重塑小鼠ESC分化和发育的方式，它可能使我们能够生长出更好的器官用于移植或用于疾病建模的类器官，并最终利用它来驱动活的患者体内的组织再生。”

【4】突破肌肉再生瓶颈！Nat Biotechnol：类器官培养促进小鼠成肌细胞去分化为肌肉再生的干细胞

doi：10.1038/s41587-024-02344-7

近日，哈佛大学Lee L. Rubin研究团队在Nat Biotechnol上发表了题为“Organoid culture promotes dedifferentiation of mouse myoblasts into stem cells capable of complete muscle regeneration”的研究论文，提出了一种从骨骼肌组织生成体外衍生卫星细胞（idSCs）的方法。研究结果表明，idSCs可能为治疗遗传性肌肉疾病、创伤引起的肌肉损伤和与年龄相关的肌肉无力提供可扩展的细胞来源。

研究表明，在三维培养条件下，肌母细胞可以逆转为卫星细胞样状态。卫星细胞通过表达转录因子Pax7来维持干细胞特性，而肌母细胞则通过激活MyoD进行分化并丧失干细胞潜能。将肌母细胞在旋转瓶中培养形成骨骼肌类器官（SkMOs），并调整培养条件，最终生成的SkMO细胞表现出肌球蛋白重链（MyHC）和Pax7的双重表达。

使用转基因小鼠，研究验证了SkMO中的GFP+细胞具有类似卫星细胞的特征，包括静止状态、小细胞体积和克隆生长能力。这些SkMO衍生的GFP+细胞能够形成克隆，并在体外分化为多核肌管。最终，这些细胞被称为idSCs，展示了其在三维培养中重塑为卫星细胞的能力。

【5】Science：新研究揭示DNA重复元件阻断造血干细胞吞噬机制

doi：10.1126/science.adn1629

造血干细胞和祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell， HSPC）一生都在制造成熟的血细胞。在此过程中，造血干细胞与骨髓壁龛中的多种细胞（包括巨噬细胞）相互作用。这些巨噬细胞通过释放细胞因子和趋化因子以及巡逻来清除遭受应激、死亡或老化的细胞，从而介导一系列过程。通过这种方式，巨噬细胞为维持组织稳态做出了贡献。

在造血过程中，巨噬细胞确保正常造血干细胞的质量，并决定参与成体造血的造血克隆的数量。然后，巨噬细胞要么完全吞噬干细胞（称为“吞噬”），要么捕获干细胞的部分细胞物质（称为 “梳理”）。梳理后的干细胞继续分裂，而注定死亡的 HSPC 克隆则被清除。过去的研究表明，HSPC与巨噬细胞的相互作用是由HSPC表面的“吃我”信号——钙网蛋白（calreticulin， Calr）介导的。活性氧（ROS）水平较高的造血干细胞表面Calr水平会升高，这会触发巨噬细胞吞噬并杀死含有大量应激激活蛋白的干细胞。然而，调节“吞噬”与 “梳理”行为的具体分子线索仍然未知。

在一项新的研究中，为了研究介导吞噬与梳理行为的线索，来自波士顿儿童医院和哈佛大学等研究机构的研究人员在人体细胞中筛选了 1200 种生物活性小分子，发现 93 种化合物能以剂量依赖的方式显著增加表面 CALR。在这些化合物中，22 种在斑马鱼中还促进了巨噬细胞与干细胞之间的相互作用。

依赖 ROS 增加 CALR 的化合物表现出更高的吞噬率，相反，用不依赖 ROS 的化合物处理的斑马鱼，尽管 CALR 增加，巨噬细胞与干细胞的相互作用增加，但发生梳理事件的概率更高。为了研究在不依赖 ROS 的条件下参与相互作用的信号，研究者在人类细胞中进行了一次全基因组筛选。他们发现 Toll 样受体 3 (TLR3) 是“别吃我”情况下的 CALR 诱导因子。

【6】Science子刊：新研究揭示毛囊干细胞的代谢灵活性导致鳞状细胞皮肤癌抵抗治疗

doi：10.1126/sciadv.adn280

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Defining metabolic flexibility in hair follicle stem cell induced squamous cell carcinoma”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校伊莱和艾迪斯-布罗德再生医学与干细胞研究中心的研究人员发现了鳞状细胞皮肤癌用来抵抗治疗的关键代谢机制，为如何阻止癌症生长提供了新的见解。他们的研究结果强调了同时靶向多种代谢途径的综合疗法的必要性。这种方法不仅可能为在皮肤表面细胞中形成的鳞状细胞皮肤癌带来更有效的疗法，还可能为具有类似代谢特征的无数其他癌症带来更有效的疗法。

图片来源：Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adn2806

2019 年，Lowry和他的同事们推翻了癌症代谢理论中称为瓦博格效应（Warburg effect）的基本学说，即癌细胞主要依靠葡萄糖获取能量。相反，他们发现鳞状细胞皮肤癌细胞的代谢具有灵活性：当无法获得葡萄糖时，它们可以转而从氨基酸谷氨酰胺中获取能量。Lowry说，“我们的数据表明，以前靶向癌症代谢的临床研究之所以失败，是因为它们一次只关注一条途径。在生物体内，肿瘤可以利用多种营养物质来促进其生长，因此针对单一途径的干预是不够的。”

基于此，Lowry实验室的研究生Carlos Galván一直在研究这种代谢灵活性的程度，以及是否可以抑制这种灵活性。他利用小鼠模型，从基因上阻断了谷氨酰胺为毛囊干细胞（已知是鳞状细胞皮肤癌的起源细胞类型）中的细胞提供燃料的途径，并观察了这对肿瘤形成和生长的影响。与之前的实验一样，肿瘤只是换用了另一种营养物质来源。

【7】Cell Rep Med：神经干细胞移植治疗或有望治疗人类的慢性脊髓损伤

doi：10.1016/j.xcrm.2024.101841

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“Long-term clinical and safety outcomes from a single-site phase 1 study of neural stem cell transplantation for chronic thoracic spinal cord injury”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过进行I期临床试验证明了神经干细胞移植治疗机体慢性脊髓损伤的长期安全性和可行性，慢性脊髓损伤这种毁灭性的机体损伤往往会大致机体部分或完全瘫痪，目前尚无有效的治愈手段。

这项研究中，研究人员对4名慢性脊髓损伤的患者进行了长达5年的随访，结果发现，2名患者在接受神经干细胞移植治疗后表现出了机体神经系统功能改善的持久证据，包括运动和感觉评分增加，肌电图（EMG，electromyography）活性得到了改善，一些患者机体的疼痛评分也有所改善。神经干细胞移植（neural stem cell transplantation）是一种新型的疗法，其能通过将人类机体衍生的干细胞植入到患者机体神经系统受损或疾病区域，从而来治疗多种神经系统疾病和损伤；由于这些神经干细胞来源于人类细胞，这种疗法或许有望再生机体受损的组织并能无缝整合到机体现有的神经系统中。

研究人员发现，所有4名患者对疗法的耐受性都较好，尽管当前研究只是为了评估疗法的安全性和耐受性，但实际上本文研究结果表明，神经干细胞移植疗法或许具有治疗机体慢性脊髓损伤的治疗性潜能，在这些有希望的研究结果之后，研究人员希望能启动II期临床试验来评估这种疗法的疗效。

【8】Nat Biotechnol：利用造血干细胞制造的异体CAR-iNKT细胞有望作为现成的细胞疗法治疗一系列癌症

doi：10.1038/s41587-024-02226-y

免疫疗法利用人体自身的免疫系统攻击癌细胞，阻止肿瘤生长，从而彻底改变了癌症治疗方法。然而，这些疗法往往需要根据每位患者的具体情况量身定制，从而减慢了治疗进程，导致每位患者的治疗费用高达数十万美元。

为了解决这些局限性，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项新的研究中开发出了一种新的临床指导方法，用于设计更强大的称为恒定自然杀伤细胞（invariant natural killer T cell， iNKT）的免疫细胞，可用于“现成的”癌症免疫疗法，即来自单一脐带血供体的免疫细胞可用于治疗多名患者。这一发现标志着向CAR-T细胞疗法等细胞疗法的大规模生产迈出了重要一步，使这些挽救生命的疗法更加经济实惠，更多患者可以接受。相关研究结果近期发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Generation of allogeneic CAR-NKT cells from hematopoietic stem and progenitor cells using a clinically guided culture method”。

图片来源：Nature Biotechnology, 2024, doi:10.1038/s41587-024-02226-y

2021年，Yang团队报告了一种利用造血干细胞生产大量iNKT细胞的方法。该系统需要使用三维胸腺类器官和支持细胞，这给生产和监管带来了挑战，阻碍了该方法的临床应用。如今，他们开发出一种技术，能以无饲养细胞和无血清的方式利用造血干细胞产生大量iNKT细胞。这种方法上的升级消除了以前的障碍，使得他们比以往任何时候都更接近为患者提供 “现成的”癌症免疫疗法。

这些作者从15份代表不同遗传背景的捐献者脐带血样本中分离出造血干细胞，它们可以自我复制并产生各种血细胞和免疫细胞。据估计，一次脐带血捐献可产生1000到10000剂量的治疗药物，因此该系统非常适合制造“现成的”免疫疗法。

【9】Science：在怀孕期间和大量出血后，逆转录转座子激活造血干细胞，从而促进血细胞产生

doi：10.1126/science.ado6836

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告说，人类基因组中的古老病毒残余在怀孕期间和大量出血后被激活，以增加血细胞的生成，这是确定人类基因组中“垃圾DNA”用途的重要一步。

研究者Sean J. Morrison博士和论文第一作者Julia Phan博士着手探索通常很少分裂的造血干细胞在怀孕期间和失血后如何被激活。当他们比较怀孕小鼠和未怀孕小鼠体内造血干细胞中的激活基因时，发现怀孕小鼠体内的造血干细胞中的逆转录转座子已经开启。逆转录转座子是古老的病毒基因序列，如今已永久成为我们基因组的一部分，有时被称为 “垃圾DNA”，因为它们不编码有助于细胞功能的蛋白。它们使用一种叫做逆转录酶的酶进行自我复制，就像人类免疫缺陷病毒（HIV）一样。

人类已经进化出一种机制，让逆转录转座子在大多数情况下处于关闭状态，因为逆转录转座子在复制和重新插入到基因组其他部分中时有能力破坏DNA。Morrison博士说，“这与我们预期的情况相反。如果说有什么时候需要保护基因组的完整性并避免突变的话，那就是怀孕期间。我们的基因组中有数百个这样的逆转录转座子序列。为什么不像某些物种那样使它们永久失活呢？它们一定对我们有某种适应价值。”

【10】Science：揭示PIEZO离子通道依赖的机械传感对肠道干细胞的命运决定和维持至关重要

doi：10.1126/science.adj7615

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“PIEZO-dependent mechanosensing is essential for intestinal stem cell fate decision and maintenance”的研究报告中，来自多伦多病童医院和居里研究所的研究人员揭示了肠道干细胞如何感知环境并做出反应，对炎症性肠病和结直肠癌具有重要意义。

肠道干细胞壁龛的PIEZO 机械传感模型

图片来源：Science（2024） doi：10.1126/science.adj7615

肠道干细胞在化学信号和物理力量的作用下，不断适应环境，以维持器官和组织的健康。如果肠道干细胞不能发挥预期功能，就会导致一系列健康问题，包括炎症性肠病（IBD）和结直肠癌。迄今为止，肠道干细胞如何感知周围的物理力量仍不清楚，但由多伦多病童医院前博士后研究员Meryem Baghdadi博士、Tae-Hee Kim博士和居里研究所的Danijela Vignjevic博士领导的一个研究团队在这项新的研究中发现揭示，肠道干细胞的生存依赖于两个离子通道，即PIEZO1和PIEZO2。

Kim解释说，“肠道干细胞周围环境的物理特性对我们的健康至关重要。有了这些知识，我们就能探索促进胃肠道再生的方法，不仅能预防，还能修复受损的肠道干细胞。”（生物谷Bioon.com）

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