Gut: 肝细胞p63通过抑制SIRT1调节糖代谢

P53蛋白转录因子家族成员(包括p63和p73)在结构上具有很高的相似性，但可以表现出不同的功能和表达谱，并通过不同的机制发挥不同的生物学效应。P63主要表达为两种异构体：含有N-末端反式激活(TA)结构域的TAp63型和缺失该结构域的N-末端截短型(Δ)异构体。

P63是干细胞多能性的主要转录因子，在基底上皮细胞的发育、分化和防止衰老中起着至关重要的作用。然而，最近的证据表明，p63也参与了新陈代谢的不同方面。例如，杂合的p63小鼠体重减轻，而缺乏TAp63的小鼠出现迟发性肥胖。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35580962/

近日，来自圣地亚哥德孔波斯特拉大学的研究者们在Gut杂志上发表了题为“Hepatic p63 regulates glucose metabolism by repressing SIRT1”的文章，该研究表明，p63在生理上调节葡萄糖的动态平衡。

在本研究中，研究者使用细胞系和小鼠模型对肝细胞中的p63进行遗传操作。另外，研究者还检测了伴有或不伴有2型糖尿病(T2D)的肥胖症患者肝脏中的p63。

研究者发现禁食后肝脏p63的表达减少。缺乏肝脏中特定异构体TAp63(P63LKO)的小鼠表现出更高的餐后血糖漂移和丙酮酸诱导的血糖漂移。这些小鼠的SIRT1水平升高，而p63LKO小鼠的SIRT1基因敲除后血糖正常。

野生型小鼠过表达TAp63可降低餐后丙酮酸诱导的血糖和SIRT1水平。在肝细胞系中的研究表明，TAp63通过抑制SIRT1启动子的转录激活来调节SIRT1启动子。TAp63也介导了胰岛素对肝脏葡萄糖产生的抑制作用，因为沉默TAp63会削弱胰岛素的敏感性。最后，T2D肥胖者TAp63蛋白水平降低，并与空腹血糖和稳态模型评估指数呈负相关。

肝脏TAp63通过SIRT1调节糖异生

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35580962/

综上所述，该研究数据表明，肝脏中的TAp63受到葡萄糖可获得性的调节，并且该转录因子的缺乏通过刺激SIRT1活性来提高禁食适应性反应中的血糖水平。相反，TAp63的过表达增加了胰岛素敏感性。值得注意的是，这些临床前结果得到了临床数据的支持。众所周知，代谢的灵活性在许多情况下是通过调节葡萄糖摄取来实现的。

该研究数据揭示了一种新的机制，为血糖稳态提供了新的见解，这可能与糖尿病等疾病的生理病理相关。总之，这项工作确定了TAp63在非肿瘤细胞中的葡萄糖代谢中的一个新的生理作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maria J Gonzalez- Rellan et al. Hepatic p63 regulates glucose metabolism by repressing SIRT1. Gut. 2022 May 17;gutjnl-2021-326620. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326620.