利用RIBOTAC技术靶向不可成药蛋白的mRNA，童玉铨等开发帕金森病治疗新手段

美国斯克里普斯研究所 Matthew Disney 教授团队（童玉铨、Peiyuan Zhang为论文第一作者）在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera 的研究论文。

该研究筛选到了一种靶向编码α-突触核蛋白（α-synuclein）的SNCA mRNA并抑制其蛋白翻译的小分子——Synucleozid-2.0，将该小分子转化为一种核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）——Syn-RIBOTAC，能够选择性降解SNCA mRNA，显著降低了其表达的α-突触核蛋白水平，并恢复了约50%受α-突触核蛋白异常积累而表达失调的基因。

这项研究表明，对于不可成药蛋白，可以通过小分子靶向其mRNA来实现对不可成药蛋白的间接靶向，这为开发神经退行性疾病潜在疗法打开了新大门。

通讯作者Matthew Disney教授（左），第一作者童玉铨（右）

α-突触核蛋白是治疗帕金森病（PD）的重要药物靶点，但它本质上是一种内在无序蛋白，缺乏典型的小分子结合口袋。相比之下，编码α-突触核蛋白的SNCA基因的mRNA的5′非翻译区（5′ UTR）是具有有序结构的区域。

在这项研究中，研究团队提出了一种综合方法来识别能够结合SNCA mRNA的5′ UTR区并抑制α-突触核蛋白翻译的小分子。它们研究了一种药物样、RNA聚焦的化合物库，从中识别了一种药物样小分子——Synucleozid-2.0，其能够结合到SNCA mRNA的5′ UTR，通过抑制核糖体组装到SNCA mRNA上来降低α-突触核蛋白水平。

然后，研究团队将这种RNA结合小分子转化为一种核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）——Syn-RIBOTAC，以降解细胞内的SNCA mRNA。RNA测序和蛋白质组学研究表明，Syn-RIBOTAC选择性地降解了SNCA mRNA，并显著降低了其表达的α-突触核蛋白水平。

帕金森病患者中观察到显著的转录组水平变化，α-突触核蛋白的降低可能允许一些因其异常积累而失调基因的恢复，α-突触核蛋白降低降低的下游效应也可以缓解细胞应激，使细胞恢复正常的功能和基因表达模式。

研究团队进一步验证类这一点，Syn-RIBOTAC恢复了从帕金森病患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的多巴胺能神经元中约50%的异常表达基因的表达。

这些研究表明，通过使用小分子结合剂和RIBOTAC技术来靶向编码mRNA，可以极大地扩展蛋白质组的药物可及性。这项研究是一个新突破，表明传统观念上“不可成药”的蛋白质如α-突触核蛋白可以通过mRNA结合被靶向，通过小分子结合剂和降解剂扩大了疾病相关蛋白质的可制药性。

论文通讯作者 Matthew Disney 教授创立了基于RIBOTAC技术的公司Expansion Therapeutics，致力于开发治疗靶向RNA的小分子药物，以治疗肌强直性营养不良、渐冻症、额颞叶痴呆以及tau蛋白病等疾病。

2023年5月，Matthew Disney 团队（博士生童玉铨、博士后刘晓辉等为论文第一作者）等在 Nature 期刊发表论文，首次将核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）策略应用于非活性靶向RNA的小分子，从而将生物学上无活性的RNA靶向结合小分子转化为强大的特异性降解效应器，由此提供了一种靶向识别RNA结构区域的新型RNA降解工具，实现了通过小分子在体内特异性靶向降解致癌RNA。