Redox Biology :揭示SH2B1是预防和治疗帕金森病的新靶点

SH2B1（SH2B adaptor protein 1）是一种调节代谢的衔接蛋白，在许多组织中表达，包括脂肪组织、大脑、下丘脑、肝脏、心脏和胰腺。SH2B1 的 SH2 结构域与 JAK2 和胰岛素受体等的磷酸酪氨酸基序结合，参与多种激素的信号转导，在调控体重、代谢平衡等方面发挥关键作用。而 SH2B1 在神经退行性疾病，尤其是帕金森病（PD）发病机制中的作用机制仍不清楚。

近日，南京医科大学第一附属医院胡军教授课题组与南京中医药大学胡刚教授课题组合作，在 Redox Biology 期刊在线发表了题为：Neuronal SH2B1 attenuates apoptosis in an MPTP mouse model of Parkinson's disease via promoting PLIN4 degradation 的研究论文。

该研究发现，SH2B1 在小鼠帕金森病模型中脑神经元凋亡机制中起关键调控作用，证明对 SH2B1 基因表达的调控是预防和治疗帕金森病的新策略。

主要研究内容

1、SH2B1 在 PD 小鼠模型中的表达下降

为了探究 SH2B1 的表达是否与帕金森病（PD）有关，研究团队通过免疫荧光染色，实时定量 PCR，Western Blot 等技术发现，SH2B1 在小鼠中脑和纹状体 TH 神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞皆有表达，且与对照组相比，PD 模型小鼠中脑和纹状体 SH2B1 的表达均显著降低。

2、神经元条件过表达 SH2B1 可减轻 PD 小鼠的行为学障碍、TH+ 神经元的丢失

实验室成功构建神经元，MPTP 造模小鼠表现出严重的行为学障碍、TH+神经元的丢失。同时，发现过表达 SH2B1 可减轻 MPTP 诱导的小鼠行为学障碍及 TH 神经元的死亡。通过腺相关病毒（AAV）递送载体，提高小鼠 SNpc 脑区 SH2B1 表达，同样可以减轻 MPTP 诱导的小鼠 TH 神经元的死亡。

3、SH2B1 通过 HSC70 阻止 MPP+ 引起的 SH-SY5Y 细胞凋亡

研究团队采用免疫共沉淀技术发现 HSC70 是 SH2B1 的主要结合蛋白，共聚焦成像技术发现在 SH-SY5Y 细胞中 SH2B1 与 HSC70 共定位，进一步证实了两者之间的相互作用。MPP+ 可以减弱 SH2B1 与 HSC70 之间的相互作用，降低 SH2B1 的表达，但没有降低 HSC70 的表达。HSC70 表达下调可以显著降低 SH2B1 过表达对 MPP+ 引起的 SH-SY5Y 细胞凋亡的保护作用。

4、SH2B1 通过 HSC70/PLIN4/LDs 轴发挥神经保护作用

脂滴（lipid droplet，LD）是一种由单层磷脂膜及外周蛋白包被中性脂核心的细胞器,存在于细菌到人类几乎所有的细胞中。团队的前期研究发现 PLIN4 是 LDs 最重要的调节因子，可以促进 LD 运动和细胞信号传导。在该研究中，研究团队发现 SH2B1 过表达可以显著减少 MPP+ 诱导的 PLIN4 与 HSC70 的结合。SH2B1 敲除则显著增加 MPP+ 处理的 SH-SY5Y 细胞中 PLIN4 的表达。反之，对 PLIN4 的调节可以明显改变 SH2B1 在 MPP+ 处理的 SH-SY5Y 细胞凋亡中的作用，其机制与 LD 对过氧化物酶的调控有关。

研究意义

近年来，越来越多的研究发现衔接蛋白 SH2B1 参与胰岛素敏感性、血糖平衡、能量代谢和体重的调节，并且能够增强神经生长因子诱导的神经分化。

这项研究首次揭示了 SH2B1 在帕金森病（PD）病理发病机制中的重要作用，SH2B1 的缺失可能导致 PLIN4 降解途径受阻，增加 PD 中脑脂滴的积累和脂质过氧化的水平，最终导致多巴胺能神经元细胞的凋亡。SH2B1/HSC70/PLIN4/LD 轴可能与神经退行性疾病的发病机制有关，有望成为一种新的治疗靶点。