2019年5月24日Science期刊精华
来源：本站原创 2019-05-31 22:49
2019年5月31日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年5月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。图片来自Science期刊。1.Science：科学家解开了治疗哮喘和气道炎症的百年之谜doi:10.1126/science.aaw4295; doi:10.1126/science.aax6175在一项新的研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（
2019年5月31日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年5月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：科学家解开了治疗哮喘和气道炎症的百年之谜
doi:10.1126/science.aaw4295; doi:10.1126/science.aax6175
在一项新的研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（Flanders Institute for Biotechnology, VIB）、根特大学（UGent）、根特大学医院和生物技术公司Argenx的研究人员解开了一个关于哮喘中是否存在蛋白晶体的百年谜团。正常而言，蛋白不会在体内结晶，但在某些情况下，这种过程确实会发生。夏科-莱登晶体 （Charcot-Leyden crystal, CLC, 也译为夏科-莱登结晶）由蛋白galectin-10（Gal10）产生，而且早在1853年就在哮喘患者的气道中被发现。
然而，这些晶体在很大程度上被科学家们所忽视，而且它们与疾病的实际联系仍然未知。如今，这些研究人员确定这些晶体在气道粘液中含量非常丰富，可刺激免疫系统并促进炎症和变化的粘液产生，这种情况常见于哮喘患者的气道。作为来自学术界和产业界的科学家，他们还一起开发出能够溶解这些晶体以减少关键的哮喘特征的抗体。这类抗体可能是一流的逆转蛋白结晶并治疗哮喘和其他气道慢性炎性疾病的药物试剂。相关研究结果发表在2019年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment”。
这些研究人员在实验室里找到一种方法来产生数百万个Gal10晶体，并确定这些晶体与在患者中发现的CLC晶体相同。他们使用源自患者的晶体来确定Gal10的三维结构，并将它的分辨度提高到原子尺度。这提供了一个长期寻求的答案，并证实实验产生的CLC晶体与源自患者的CLC晶体是一样的。他们发现Gal10仅在处于晶体状态时才能诱导完全的免疫反应。在溶液中，Gal10是无害的。最重要的是，以CLC晶体形式存在的Gal10晶体诱导哮喘的关键特征，包括发生变化的粘液产生，这对于大多数哮喘患者来说是一个大问题。因此，这项研究取得了重大突破，并得出了明确的结论。
这些研究人员随后研究了干扰CLC晶体形成是否是哮喘患者的一种治疗选择。这就是总部位于根特的生物技术公司Argenx介入的地方。通过与该公司合作，他们开发出的抗体能够特异性地对抗CLC晶体。值得注意的是，这些抗体能够在实验室的培养皿中在几分钟内溶解CLC晶体，而且在患者粘液中（也在体外）几小时内溶解CLC晶体。在哮喘小鼠模型中使用这些抗体导致肺部炎症、肺功能改变和粘液产生大量减少。
2.Science：重磅！揭示细菌在接触抗生素时产生抗药性新机制
doi:10.1126/science.aav6390; doi:10.1126/science.aax6620
大肠杆菌能够合成抗药性蛋白，即便在旨在抑制细胞生长的抗生素存在下，也是如此。这是法国研究人员在一项新的研究中报道的研究结果。他们还发现了这种细菌是如何实现这一壮举的：一种保存完好的膜泵将抗生素从细胞中转运出去---只要足够长的时间就可以让细胞有时间接受来自相邻细胞的编码抗药性蛋白的DNA。相关研究结果发表在2019年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer”。 美国东新墨西哥大学微生物学家Manuel Varela（未参与这项新的研究）表示，“这是一个重要的发现。它将有助于解释细菌在遇到抗生素的毒性水平时如何设法传播抗菌素耐药性。”
这些研究人员对这些细胞能够做到这一点进行了有根据的猜测：众所周知，许多细菌膜都含有一种称为AcrAB-TolC的多药外排泵，这种泵能够将很多抗生素从细胞中运出，他们认为，在四环素能够阻止蛋白合成和细胞生长之前，这种泵将它从细胞中运出。为了验证这一想法，他们设计了几种突变体，每种突变体在编码组成这种泵的不同蛋白的多个基因中的一个上发生突变。
他们发现这些突变体虽然从相邻细胞接受了携带TetA遗传密码的质粒，却不能合成TetA蛋白。在缺乏功能性外排泵的情形下，这些突变体不能将四环素从细胞中运出。随着抗生素水平在细胞内激增，它们不再能够合成蛋白，也就不能生长。
3.Science：线粒体DNA与细胞核相互作用开辟新的疗法
doi:10.1126/science.aau6520
根据今天发表在“科学”杂志上的一项研究，线粒体与细胞核存在某种微妙的相互作用。这项由剑桥大学科学家领导的研究表明，在为“线粒体移植治疗”选择潜在捐赠者时，线粒体DNA与核DNA的匹配性可能很重要，以防止生命后期潜在的健康问题。
到目前为止，科学家们一直认为线粒体只能为我们的身体提供动力，因此将供体的线粒体移植到受体体内不会产生任何后果。然而，在最近的一项研究中，研究人员比较了成千上万人的线粒体和核DNA，发现线粒体DNA能够微量转移到到细胞核内。
“孩子们只从他们的母亲那里继承他们的线粒体DNA，我们希望看到它如何解释线粒体疾病的起源，”作者说道，“我们发现，当线粒体DNA向下传代时，会发生某种选择，允许一些突变传递，其他突变则被阻断。”
“我们的统计分析表明，在具有不同线粒体和核祖先的人群中，最近的线粒体突变更可能在具有相同核祖先的群体中出现，而不是相同的线粒体血统。至关重要的是，这些结果表明我们的线粒体DNA的变化是由我们的核DNA决定的。这一发现告诉我们，我们细胞中的线粒体和细胞核之间存在微妙的关系，”剑桥大学临床神经科学系主任Patrick Chinnery教授说：“这对我们来说意味着，交换线粒体可能不像改变设备中的电池那么简单。”
这一发现让论文通讯作者、法国里昂大学细菌遗传学家Christian Lesterlin感到吃惊。他和他的同事们最初开始开发一种实时显微镜系统的项目，以便详细观察质粒转移---细菌细胞彼此分享DNA的过程。通过使用精心设计的荧光蛋白，一旦它们在新的宿主体内表达，他们就能够追踪质粒将编码它们的DNA从供体细胞转移到受体细菌以及所表达的荧光蛋白。
他们以大肠杆菌习惯性地分享抗生素耐药基因为例，观察到通过将编码TetA蛋白---一种让细胞对四环素产生耐药性的膜泵---的DNA从细胞中运出，从而将它传递出去。不久之后，他们观察到质粒DNA进入非耐药性细胞中，一段时间后，红色荧光点出现在受者细胞的膜上，这表明TetA蛋白发生表达，而且这些非耐药性细胞对四环素产生抗性。
4.Science：脑干nucleus incertus区域控制着背景记忆形成
doi:10.1126/science.aaw0445
在海马体中，每个记忆痕迹由一个特定的锥体细胞（pyramidal cell）亚群编码。其他的锥体细胞必须通过抑制从这种记忆编码过程中主动排除，这通过选择性树突靶向的中间神经元来完成。Sz?nyi等人发现位于脑干的一个称为nucleus incertus的小区域中释放γ-氨基丁酸的细胞（即γ-氨基丁酸能细胞）投射到海马体中。这个小区域再次受到几个对显着刺激（salient stimuli）作出反应的区域的神经支配。它的γ-氨基丁酸能细胞优先抑制海马体中的树突靶向中间神经元。因此，nucleus incertus是在对显着刺激作出高度反应的大脑区域和涉及记忆形成的海马体回路之间的至关重要的调节物。
5.Science：改变栖息地镶嵌和跨流域鱼类生产力
doi:10.1126/science.aav4313
为了保护物种，我们必须保护它们的栖息地。 这个观念是众所周知的，但现实比简单地保存特定区域要复杂得多。 栖息地是动态的，并且在空间和时间上都有所不同。 这种变化可以通过允许局部运动来寻找最佳条件，从而有助于物种的长期存活。 Brennan等人通过描述阿拉斯加河流系统中气候和太平洋鲑鱼种群生产力随时间和空间的变化，清楚地证实了栖息地镶嵌（habitat mosaic）对这种鱼类的益处。
6.Science：细胞因子受体信号的拓扑结构控制诱导造血过程中的差别效应
doi:10.1126/science.aav7532
细胞因子是与跨膜受体的胞外结构域结合从而激活胞内信号转导途径的小分子蛋白。 它们通常通过让它们的受体形成二聚体起作用，并且它们的胞外结构域在二聚体中的取向变化能够改变信号输出。Mohan等人通过设计一系列促红细胞生成素受体的二聚体配体系统性地研究了这种调节效应，其中这些二聚体配体在单体之间的距离和角度存在差异。 二聚体配体的拓扑结构影响活化强度并且差异地影响不同途径，这就提高了在药物化学中利用这些配体的潜力。
7.Science：解析出β1-肾上腺素能受体复合物在活性状态下的晶体结构
doi:10.1126/science.aau5595
G蛋白偶联受体（GPCR）是药物开发的特别好的靶标。Warne等人描述了一种称为β1-肾上腺素能受体的GPCR复合物在它的活性状态下的四种晶体结构。他们使用纳米抗体（重链抗体的重组可变结构域）和工程化G蛋白来稳定化与一种完全激动剂、两种部分激动剂和一种较弱的部分激动剂结合的β1-肾上腺素能受体。将这些结构与非活性状态进行比较，可以阐明活性构象中激动剂结合如何发生改变。
8.Science：酶SidJ催化蛋白聚谷氨酰化以抑制SidE家族泛素连接酶
doi:10.1126/science.aaw7446
SidJ是一种由嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）产生的蛋白，它协调这种胞内病原体在宿主细胞内的建立。SidJ防止溶酶体与这种液泡融合，其中液泡是这种细菌存在并复制的地方。SidJ还调节SidE家族泛素连接酶的毒性，其中这些泛素连接酶催化磷酸核糖基连接的宿主蛋白泛素化。Black 等人发现SidJ被宿主钙调蛋白激活。 此外，尽管SidJ具有假激酶褶皱，但它不会对SidE蛋白进行磷酸化，而是将对它们进行聚谷氨酰化。这一细菌感染机制在体内的相关性在自然宿主卡氏棘阿米巴（Acanthamoeba castellanii）中得到了验证。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：科学家解开了治疗哮喘和气道炎症的百年之谜
doi:10.1126/science.aaw4295; doi:10.1126/science.aax6175
在一项新的研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（Flanders Institute for Biotechnology, VIB）、根特大学（UGent）、根特大学医院和生物技术公司Argenx的研究人员解开了一个关于哮喘中是否存在蛋白晶体的百年谜团。正常而言，蛋白不会在体内结晶，但在某些情况下，这种过程确实会发生。夏科-莱登晶体 （Charcot-Leyden crystal, CLC, 也译为夏科-莱登结晶）由蛋白galectin-10（Gal10）产生，而且早在1853年就在哮喘患者的气道中被发现。
然而，这些晶体在很大程度上被科学家们所忽视，而且它们与疾病的实际联系仍然未知。如今，这些研究人员确定这些晶体在气道粘液中含量非常丰富，可刺激免疫系统并促进炎症和变化的粘液产生，这种情况常见于哮喘患者的气道。作为来自学术界和产业界的科学家，他们还一起开发出能够溶解这些晶体以减少关键的哮喘特征的抗体。这类抗体可能是一流的逆转蛋白结晶并治疗哮喘和其他气道慢性炎性疾病的药物试剂。相关研究结果发表在2019年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment”。
这些研究人员在实验室里找到一种方法来产生数百万个Gal10晶体，并确定这些晶体与在患者中发现的CLC晶体相同。他们使用源自患者的晶体来确定Gal10的三维结构，并将它的分辨度提高到原子尺度。这提供了一个长期寻求的答案，并证实实验产生的CLC晶体与源自患者的CLC晶体是一样的。他们发现Gal10仅在处于晶体状态时才能诱导完全的免疫反应。在溶液中，Gal10是无害的。最重要的是，以CLC晶体形式存在的Gal10晶体诱导哮喘的关键特征，包括发生变化的粘液产生，这对于大多数哮喘患者来说是一个大问题。因此，这项研究取得了重大突破，并得出了明确的结论。
这些研究人员随后研究了干扰CLC晶体形成是否是哮喘患者的一种治疗选择。这就是总部位于根特的生物技术公司Argenx介入的地方。通过与该公司合作，他们开发出的抗体能够特异性地对抗CLC晶体。值得注意的是，这些抗体能够在实验室的培养皿中在几分钟内溶解CLC晶体，而且在患者粘液中（也在体外）几小时内溶解CLC晶体。在哮喘小鼠模型中使用这些抗体导致肺部炎症、肺功能改变和粘液产生大量减少。
2.Science：重磅！揭示细菌在接触抗生素时产生抗药性新机制
doi:10.1126/science.aav6390; doi:10.1126/science.aax6620
大肠杆菌能够合成抗药性蛋白，即便在旨在抑制细胞生长的抗生素存在下，也是如此。这是法国研究人员在一项新的研究中报道的研究结果。他们还发现了这种细菌是如何实现这一壮举的：一种保存完好的膜泵将抗生素从细胞中转运出去---只要足够长的时间就可以让细胞有时间接受来自相邻细胞的编码抗药性蛋白的DNA。相关研究结果发表在2019年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer”。 美国东新墨西哥大学微生物学家Manuel Varela（未参与这项新的研究）表示，“这是一个重要的发现。它将有助于解释细菌在遇到抗生素的毒性水平时如何设法传播抗菌素耐药性。”
这些研究人员对这些细胞能够做到这一点进行了有根据的猜测：众所周知，许多细菌膜都含有一种称为AcrAB-TolC的多药外排泵，这种泵能够将很多抗生素从细胞中运出，他们认为，在四环素能够阻止蛋白合成和细胞生长之前，这种泵将它从细胞中运出。为了验证这一想法，他们设计了几种突变体，每种突变体在编码组成这种泵的不同蛋白的多个基因中的一个上发生突变。
他们发现这些突变体虽然从相邻细胞接受了携带TetA遗传密码的质粒，却不能合成TetA蛋白。在缺乏功能性外排泵的情形下，这些突变体不能将四环素从细胞中运出。随着抗生素水平在细胞内激增，它们不再能够合成蛋白，也就不能生长。
3.Science：线粒体DNA与细胞核相互作用开辟新的疗法
doi:10.1126/science.aau6520
根据今天发表在“科学”杂志上的一项研究，线粒体与细胞核存在某种微妙的相互作用。这项由剑桥大学科学家领导的研究表明，在为“线粒体移植治疗”选择潜在捐赠者时，线粒体DNA与核DNA的匹配性可能很重要，以防止生命后期潜在的健康问题。
到目前为止，科学家们一直认为线粒体只能为我们的身体提供动力，因此将供体的线粒体移植到受体体内不会产生任何后果。然而，在最近的一项研究中，研究人员比较了成千上万人的线粒体和核DNA，发现线粒体DNA能够微量转移到到细胞核内。
“孩子们只从他们的母亲那里继承他们的线粒体DNA，我们希望看到它如何解释线粒体疾病的起源，”作者说道，“我们发现，当线粒体DNA向下传代时，会发生某种选择，允许一些突变传递，其他突变则被阻断。”
“我们的统计分析表明，在具有不同线粒体和核祖先的人群中，最近的线粒体突变更可能在具有相同核祖先的群体中出现，而不是相同的线粒体血统。至关重要的是，这些结果表明我们的线粒体DNA的变化是由我们的核DNA决定的。这一发现告诉我们，我们细胞中的线粒体和细胞核之间存在微妙的关系，”剑桥大学临床神经科学系主任Patrick Chinnery教授说：“这对我们来说意味着，交换线粒体可能不像改变设备中的电池那么简单。”
这一发现让论文通讯作者、法国里昂大学细菌遗传学家Christian Lesterlin感到吃惊。他和他的同事们最初开始开发一种实时显微镜系统的项目，以便详细观察质粒转移---细菌细胞彼此分享DNA的过程。通过使用精心设计的荧光蛋白，一旦它们在新的宿主体内表达，他们就能够追踪质粒将编码它们的DNA从供体细胞转移到受体细菌以及所表达的荧光蛋白。
他们以大肠杆菌习惯性地分享抗生素耐药基因为例，观察到通过将编码TetA蛋白---一种让细胞对四环素产生耐药性的膜泵---的DNA从细胞中运出，从而将它传递出去。不久之后，他们观察到质粒DNA进入非耐药性细胞中，一段时间后，红色荧光点出现在受者细胞的膜上，这表明TetA蛋白发生表达，而且这些非耐药性细胞对四环素产生抗性。
4.Science：脑干nucleus incertus区域控制着背景记忆形成
doi:10.1126/science.aaw0445
在海马体中，每个记忆痕迹由一个特定的锥体细胞（pyramidal cell）亚群编码。其他的锥体细胞必须通过抑制从这种记忆编码过程中主动排除，这通过选择性树突靶向的中间神经元来完成。Sz?nyi等人发现位于脑干的一个称为nucleus incertus的小区域中释放γ-氨基丁酸的细胞（即γ-氨基丁酸能细胞）投射到海马体中。这个小区域再次受到几个对显着刺激（salient stimuli）作出反应的区域的神经支配。它的γ-氨基丁酸能细胞优先抑制海马体中的树突靶向中间神经元。因此，nucleus incertus是在对显着刺激作出高度反应的大脑区域和涉及记忆形成的海马体回路之间的至关重要的调节物。
5.Science：改变栖息地镶嵌和跨流域鱼类生产力
doi:10.1126/science.aav4313
为了保护物种，我们必须保护它们的栖息地。 这个观念是众所周知的，但现实比简单地保存特定区域要复杂得多。 栖息地是动态的，并且在空间和时间上都有所不同。 这种变化可以通过允许局部运动来寻找最佳条件，从而有助于物种的长期存活。 Brennan等人通过描述阿拉斯加河流系统中气候和太平洋鲑鱼种群生产力随时间和空间的变化，清楚地证实了栖息地镶嵌（habitat mosaic）对这种鱼类的益处。
6.Science：细胞因子受体信号的拓扑结构控制诱导造血过程中的差别效应
doi:10.1126/science.aav7532
细胞因子是与跨膜受体的胞外结构域结合从而激活胞内信号转导途径的小分子蛋白。 它们通常通过让它们的受体形成二聚体起作用，并且它们的胞外结构域在二聚体中的取向变化能够改变信号输出。Mohan等人通过设计一系列促红细胞生成素受体的二聚体配体系统性地研究了这种调节效应，其中这些二聚体配体在单体之间的距离和角度存在差异。 二聚体配体的拓扑结构影响活化强度并且差异地影响不同途径，这就提高了在药物化学中利用这些配体的潜力。
7.Science：解析出β1-肾上腺素能受体复合物在活性状态下的晶体结构
doi:10.1126/science.aau5595
G蛋白偶联受体（GPCR）是药物开发的特别好的靶标。Warne等人描述了一种称为β1-肾上腺素能受体的GPCR复合物在它的活性状态下的四种晶体结构。他们使用纳米抗体（重链抗体的重组可变结构域）和工程化G蛋白来稳定化与一种完全激动剂、两种部分激动剂和一种较弱的部分激动剂结合的β1-肾上腺素能受体。将这些结构与非活性状态进行比较，可以阐明活性构象中激动剂结合如何发生改变。
8.Science：酶SidJ催化蛋白聚谷氨酰化以抑制SidE家族泛素连接酶
doi:10.1126/science.aaw7446
SidJ是一种由嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）产生的蛋白，它协调这种胞内病原体在宿主细胞内的建立。SidJ防止溶酶体与这种液泡融合，其中液泡是这种细菌存在并复制的地方。SidJ还调节SidE家族泛素连接酶的毒性，其中这些泛素连接酶催化磷酸核糖基连接的宿主蛋白泛素化。Black 等人发现SidJ被宿主钙调蛋白激活。 此外，尽管SidJ具有假激酶褶皱，但它不会对SidE蛋白进行磷酸化，而是将对它们进行聚谷氨酰化。这一细菌感染机制在体内的相关性在自然宿主卡氏棘阿米巴（Acanthamoeba castellanii）中得到了验证。（生物谷 Bioon.com）
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