胰腺癌新疗法=生酮饮食+药物治疗？Nature揭示：禁食机制下的脂肪依赖性肿瘤会消退

禁食与人体健康的诸多益处息息相关，但具体而言，禁食信号如何触发蛋白质组的变化，进而调整代谢程序，这一直是科学研究的未解之谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis”的研究报告中，来自加州大学旧金山分校等机构的科学家们通过研究发现了一种能让小鼠摆脱胰腺癌的新方法。研究显示，通过给予小鼠高脂肪饮食或生酮饮食，并配合特定的癌症疗法，可以有效阻止肿瘤的生长。

该疗法通过抑制脂肪代谢，切断肿瘤的能量供应，只要小鼠持续遵循生酮饮食，肿瘤生长便会停滞。论文中，研究团队聚焦于机体在禁食状态下如何转向脂肪作为能源的问题。

研究者Davide Ruggero指出，他们的发现直接关联到胰腺癌的生物学研究，首次揭示了真核生物翻译起始因子（eIF4E, eukaryotic translation initiation factor）在禁食期间如何调控机体代谢，使其从消耗碳水化合物转变为消耗脂肪。并且，eIF4E在动物执行生酮饮食时同样发挥了类似的作用。

研究者发现，一种目前在临床试验中使用的新型癌症药物——eFT508，能阻断eIF4E的功能和生酮通路，从而阻断机体对脂肪的代谢，当将此药物与生酮饮食结合用于胰腺癌小鼠模型时，小鼠机体中的肿瘤因缺乏营养而“饿小了”。这一发现揭示了胰腺癌的一个脆弱点，使得研究者能够利用现有的临床抑制剂进行靶向治疗，证明饮食与现有癌症疗法的结合，可以精准打击癌症。

人类能够在没有食物的情况下存活数周，部分原因在于身体能够燃烧脂肪。在禁食过程中，肝脏会将脂肪转化为酮体，替代葡萄糖成为能量来源。研究发现，即使在其他代谢活动减缓时，肝脏内的eIF4E活性增强，表明它参与了酮体的生成过程，即生酮作用。（ketogenesis）。

Haojun Yang博士提到，禁食自古以来就被视为多种文化与宗教仪式的一部分，被认为有益于健康。本研究揭示，禁食能够重塑基因表达，为健康益处提供了潜在的生物学解释。通过追踪禁食期间不同代谢途径的变化，研究者发现eIF4E在存在游离脂肪酸时被激活，这是禁食初期脂肪细胞释放的结果，确保了机体有可消耗的物质。

禁食/生酮饮食研究或有望揭示人类胰腺肿瘤的新弱点

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07781-7

在禁食期间，代谢产物不仅作为能量来源，还扮演着信号分子的角色，这一现象令生物化学家兴奋不已。如今研究已证实，胰腺癌需要依赖脂肪生存，而且eIF4E也会在脂肪燃烧过程中变得更加活跃，于是，研究人员首先让动物摄入生酮饮食，迫使肿瘤只消耗脂肪，随后给其服用抗癌药物。在这种情况下，药物就能切断癌细胞的唯一来源，从而促使肿瘤缩小。

其实，早在2010年，Ruggero和Kevan Shokat等研究者就开始合作研发eFT508，虽然当时在临床试验中显示出一定疗效，但现在似乎找到了更有效的应用途径。Ruggero认为，将饮食与癌症治疗相结合是未来趋势，但关键在于理解其背后的分子机制。研究者推测，每种癌症都有其独特弱点，这为个性化饮食-药物组合治疗多种癌症奠定了基础。

综上所述，研究揭示了一条新的脂肪酸诱导信号通路，能够激活特定的翻译过程，是生酮作用的核心，并为癌症治疗提供了个性化的饮食干预策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07781-7