Science：添加一种小分子有机催化剂改进蛋白OGG1修复DNA氧化性损伤的能力

在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院和科学生命实验室的研究人员描述了他们如何改进一种蛋白修复氧化性DNA损伤的能力并构建出一种新的蛋白功能。他们的创新技术可能会导致涉及氧化应激的疾病（比如癌症、阿尔茨海默病和肺部疾病）的改进药物，但是他们认为它具有更大的潜力。相关研究结果发表在2022年6月24日的Science期刊上，论文标题为“Small-molecule activation of OGG1 increases oxidative DNA damage repair by gaining a new function”。

长期以来，药物开发一直基于寻找特定的致病蛋白，并开发涉及以各种方式阻断这些蛋白的治疗方法。然而，许多疾病是由蛋白功能的丧失或降低引起的，不能通过使用抑制剂直接靶向这些功能。

在这项新的研究中，这些作者改进了一种名为8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶1（8-oxo guanine DNA glycosylase 1, OGG1）的蛋白的功能。OGG1是一种修复氧化性DNA损伤的酶，与衰老和阿尔茨海默病、癌症、肥胖症、心血管疾病、自身免疫性疾病和肺部疾病等疾病有关。

为了进行这项研究，这些作者使用了一种叫做有机催化（organocatalysis）的方法，这是一种由获得了2021年诺贝尔化学奖的Benjamin List和David W.C. MacMillan开发的工具。该方法是基于一项发现，即小的有机分子可以充当催化剂，诱导化学反应，而它们本身不属于最终产品的一部分。

这些作者检查了以前由其他人描述的这类催化剂分子如何与OGG1结合并影响它在细胞中的功能。其中的一种催化剂分子被证明是特别有意义的。

有效性提高10倍

论文第一作者兼论文共同通讯作者、卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系助理教授Maurice Michel说，“当我们将这种催化剂引入OGG1中时，该酶在修复氧化性DNA损伤方面变得有效十倍，并能执行新的修复功能。”

这种催化剂使OGG1有可能以一种不寻常的方式切割DNA，这样它就不再需要它的常规蛋白APE1来发挥作用，而是需要另一种叫做PNKP1的蛋白。

图片来自摄图网。

这些作者认为，以这种方式改进的OGG1蛋白可以形成新的药物，用于治疗涉及氧化损伤的疾病。然而，论文共同通讯作者、卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系的Thomas Helleday教授也看到了更广泛的应用：在一种蛋白中加入一种小的催化剂分子的概念也被用来改善和改变其他蛋白。

Helleday说，“我们相信，这项技术可以触发制药业的范式转变，从而产生新的蛋白功能，而不是被抑制剂所抑制。但这项技术并不局限于药物。其应用几乎是无限的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maurice Michel et al. Small molecule activation of OGG1 increases oxidative DNA damage repair by gaining a new function. Science, 2022, doi:10.1126/science.abf8980.