PNAS：鼻腔纳米药物提供免疫增强疗法来对抗脑肿瘤

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员与西北大学合作者共同开发了一种非侵入性疗法，用于治疗最具侵袭性和致命性的脑癌之一。该技术利用精心设计的纳米材料结构，通过鼻滴剂形式将强效抗癌药物递送至大脑。这种新型递送方法比正在开发中的同类治疗方案侵入性更小，并在小鼠实验中证明能通过增强大脑免疫反应有效治疗胶质母细胞瘤。该研究成果本月发表于PNAS期刊。

胶质母细胞瘤由星形胶质细胞恶变形成，是最常见的脑癌类型，美国约每10万人中有3人患病。该疾病通常进展迅速且几乎总是致命的。由于药物递送至大脑仍面临巨大挑战，目前尚无根治方法。

"我们希望改变这一现状，开发一种能激活免疫反应攻击胶质母细胞瘤的非侵入性疗法，"该研究的共同通讯作者、华盛顿大学医学院神经外科泰勒家族系研究副主任Alexander H. Stegh教授表示。"通过这项研究，我们证明了名为球形核酸的精密工程纳米结构能够安全有效地激活大脑内的强大免疫通路。这重新定义了针对难以触及肿瘤的癌症免疫疗法实现方式。"

用STING通路激活"冷肿瘤"

胶质母细胞瘤被称为"冷肿瘤"，因为它们不像易用免疫疗法治疗的"热肿瘤"那样能引发人体自然免疫反应。研究人员已开发出通过刺激细胞内STING通路来引发抗肿瘤免疫反应的方法。当细胞检测到外源DNA时，会触发STING通路并激活免疫系统应对威胁。

既往研究表明，激活胶质母细胞瘤中STING通路的药物能促使人体免疫系统更有效地对抗癌症。然而，这些药物在体内会快速分解，且必须直接注射至肿瘤内部才能起效。由于持续疗效需要重复给药，依赖直接瘤内注射意味着需要多次进行高侵入性操作。

"我们真心希望尽量减少本已患病患者的痛苦经历，我认为可以利用球形核酸平台以非侵入方式递送这些药物，"该研究第一作者、Stegh实验室博士后研究员Akanksha Mahajan博士解释道。

为解决这一难题，Stegh团队与西北大学化学系教授、国际纳米技术研究所主任Chad A. Mirkin教授团队展开合作。Mirkin教授发明了球形核酸——一种将DNA或RNA密集排列在纳米颗粒核心周围的纳米结构，并证明其相比标准递送方法具有更强的治疗效力。研究团队制备了新型球形核酸，其金质核心上密集修饰了可触发特定免疫细胞STING通路激活的DNA片段。为实现药物向大脑的递送，团队将目光投向了鼻腔途径。

鼻内疗法此前已被探索作为脑靶向药物的潜在递送方法，但尚未有纳米级疗法通过此途径激活抗脑癌免疫反应。

"这是首次证明，当我们将纳米级治疗药物从鼻腔递送至大脑时，能够增强胶质母细胞瘤中的免疫细胞活化，"Mahajan表示。

研究团队希望证实该方法能选择性将药物递送至大脑，并在抵达后作用于目标细胞。为实现第一个目标，他们在球形核酸上添加了近红外光下可见的分子标记。发现当纳米药物以滴剂形式给予患胶质母细胞瘤的小鼠鼻腔后，其沿着连接面部肌肉与大脑的主要神经路径迁移。药物在大脑中引发的免疫反应集中在特定免疫细胞（尤其是肿瘤内部的细胞），并在淋巴结中触发了有益反应。药物未扩散至身体其他可能引起副作用的部位。

对肿瘤内部及周边免疫细胞的检测显示，该疗法成功激活了STING通路，并武装免疫系统对抗肿瘤。当与旨在激活T淋巴细胞的药物联用时，仅需一至两次剂量即可清除肿瘤，并诱导长期免疫记忆防止复发。总体而言，该疗法的效果远超当前STING激活免疫疗法。

Stegh谨慎指出，若无其他治疗方法强化，仅激活STING通路无法治愈胶质母细胞瘤。由于肿瘤有多种方式阻断或关闭STING旨在激活的免疫反应，单独开启该通路不足以对抗胶质母细胞瘤。他的团队正寻求为纳米结构增加激活其他免疫反应的功能，这可能使医生在单一疗法中同时靶向两到三个治疗目标。

"这一方法为胶质母细胞瘤及其他免疫治疗耐药癌症提供了更安全、更有效治疗的新希望，标志着向临床应用迈出了关键一步，"Stegh总结道。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Akanksha S. Mahajan et al, cGAS-agonistic spherical nucleic acids reprogram the glioblastoma immune microenvironment and promote antitumor immunity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2409557122.