Nature Aging：温医大苏建忠/马云龙团队提出单细胞多组学新方法揭示衰老与免疫相关疾病的遗传调控密码

随着全基因组关联研究（GWAS）的发展，科学家已发现大量与衰老、免疫和神经退行性疾病相关的遗传风险位点。然而，这些遗传变异大多并不直接作用于基因本身，而是隐藏在非编码区，其如何在特定细胞中影响疾病发生，长期以来缺乏清晰解释。尤其在帕金森病等衰老相关疾病中，遗传风险如何在不同脑细胞类型中被“解读”，并通过复杂的调控网络发挥作用，仍是理解疾病机制的重要难题。

温州医科大学苏建忠教授团队近些年来在单细胞遗传领域取得系列进展，开发了scPagwas（Cell Genomics 2023）、scDrughunter （Cell Proliferations 2024）和scBPS（Nature Microbiology 2025）等创新的计算方法，有效整合GWAS和单细胞多组学数据，识别复杂疾病或肠道菌群关联的关键细胞亚群、基因、通路和潜在治疗靶点。

2025年12月17日，温州医科大学苏建忠/马云龙团队在Nature Aging 在线发表题为：Integrating polygenic signals and single cell multiomics identifies cell-type-specific regulomes critical for immune- and aging related diseases的研究论文，提出了一种全新的单细胞多组学分析框架scMORE，为破解这一难题提供了新的思路。

scMORE通过整合GWAS遗传数据、单细胞转录组和染色质可及性信息，能够在单细胞水平识别与疾病相关的细胞类型特异性调控子网络，精准定位哪些调控程序在特定细胞中驱动疾病风险。该方法首先基于广义线性模型构建转录因子介导的基因调控网络，并利用余弦相似性量化其细胞类型特异性；随后结合GWAS基因层面关联信号及调控区—基因连接关系，评估遗传风险在调控层面的作用；最终综合两类信息，计算性状相关的调控子得分，从而识别疾病相关的增强子驱动调控子（eRegulons）。这突破了以往仅关注基因层面的分析限制，将遗传风险直接映射到细胞调控网络中。

在系统的基准测试中，scMORE 在多种血液学性状数据中表现出良好的稳定性和准确性，整体性能优于多种现有方法，显示出较强的通用性和可扩展性。

在应用层面，研究团队将scMORE用于解析帕金森病的遗传易感机制。通过整合近6万个来自人中脑的单细胞多组学数据与帕金森病的GWAS数据，研究发现，与疾病显著相关的调控网络主要集中在星形胶质细胞和少突胶质前体细胞中，提示这些非神经元细胞在帕金森病发生中发挥关键调控作用。

进一步结合多种衰老相关性状的遗传数据，研究人员识别出一组同时连接“衰老”和“帕金森病风险”的核心调控网络。这些调控程序在患者相关细胞中表现出明显异常，揭示了遗传变异、衰老过程与细胞类型特异性调控之间的复杂关联。

该研究不仅提出了一种可推广的单细胞多组学分析工具，也为理解衰老和免疫相关疾病提供了细胞层面和调控层面的遗传解释框架。相关成果有望为复杂疾病的机制研究和潜在干预靶点探索提供重要参考。

本研究由温医大苏建忠教授与马云龙副研究员（现宾夕法尼亚大学博士后)为本研究的共同通讯作者，温医大助理研究员姚英豪、博士生周羿君、代伟为共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01027-5

参考文献

Ma,Y.,Yao,Y.,Zhou,Y.et al. Integrating polygenic signals and single-cell multiomics identifies cell-type-specific regulomes critical for immune- and aging-related diseases. Nat Aging(2025).