瑞格非尼增强小鼠结直肠癌抗PD1免疫治疗效果及其联合应用预防肿瘤再生长

晚期结直肠癌(CRC)患者预后较差。免疫疗法和抗血管生成剂的组合目前正在进行临床试验。在这项研究中，多激酶抑制剂regorafenib(REG)与抗程序性细胞死亡蛋白1(APD1)抗体在同基因小鼠微卫星稳定(MSS)CT26和MC38高突变结肠癌模型中联合使用，以获得潜在的药物协同作用的机制。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02043-0

结直肠癌(Crc)是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在早期癌症检测方面有显著改善，但大多数CRC病例仍在疾病的晚期被诊断出来。对于晚期转移性大肠癌，确诊后的5年存活率约为10%，因此强调了需要新的治疗方案来提高患者存活率。

多年来，唯一被批准的结直肠癌一线和二线治疗方案是手术干预，然后是化疗方案，如果有适应症，还可以联合使用表皮生长因子受体(EGFR)或血管内皮生长因子(VEGF)抗体。自2012年以来，通过多激酶抑制剂regorafenib(REG)和TAS102的批准，治疗环境得到了适度改善。REG和TAS-102作为单药疗法用于先前化疗方案失败的结直肠癌患者时，均可提高总存活率。

REG是一种口服小分子抑制剂，能有效阻断多种蛋白激酶，包括VEGF受体(VEGFR)1、2和3、TIE2、KIT、RET、RAF1、BRAF、BRAFV600E、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和集落刺激因子1受体(CSF1R)。REG具有强大的抗血管生成和免疫调节特性，正如先前在CT26结肠癌原位移植瘤中巨噬细胞的强烈减少所证明的那样。REG被批准为治疗晚期和预处理的大肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌(HCC)的单一药物。

此外，免疫检查点抑制是一种很有前途的新的治疗策略，旨在刺激患者的抗肿瘤免疫。Pembrolizumab和nivolumab-针对程序性细胞死亡蛋白1(Pd1)的抗体-被批准为单一疗法，或者在nivolumab的情况下，与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体ipilimumab联合治疗具有高微卫星不稳定性(msi-H)/错配修复缺陷(DMMR)的CRC。PD1表达于T细胞上，与肿瘤细胞和免疫细胞表达的PD-L1和PD-L2受体结合。

由于PD1与PD-L1结合可抑制效应T细胞活化并诱导T细胞耗竭，因此用抗PD1/PD-L1抗体阻断这一途径可以重新激活T细胞，恢复其效应功能，从而增强抗肿瘤免疫。不幸的是，由于错配修复能力(Pmmr)和微卫星稳定(Mss)肿瘤的高患病率，大多数大肠癌患者对单药免疫治疗的反应很差。因此，免疫检查点抑制剂(Icis)与其他抗癌药物(包括抗血管生成剂)联合治疗pmmr/mss结直肠癌的方法目前正在进行临床试验。

REG+aPD1抑制肿瘤生长的机制研究

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02043-0

研究结果表明，与单一药物相比，REG+aPD1具有显著的抗肿瘤活性，可持续抑制结肠癌生长和肝转移。REG + aPD1对肿瘤的持续抑制可以解释为其协同免疫调节作用，其主要机制是M1巨噬细胞分化活化，持续抑制Treg细胞浸润，活化细胞毒T细胞，有效杀伤肿瘤细胞。因此，该研究结果有力地支持了对大肠癌和其他肿瘤类型的REG+aPD1的临床研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Dennis Doleschel et al. Regorafenib enhances anti-PD1 immunotherapy efficacy in murine colorectal cancers and their combination prevents tumor regrowth. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Sep 13;40(1):288. doi: 10.1186/s13046-021-02043-0.