PNAS：新方法确定强效的高度特异的抗癌化合物

在一项新的研究中，来自贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员鉴定出强效的、高度特异性的化合物，它们可以干扰参与癌症的含溴区结构域（bromodomain, BD）的蛋白。这些化合物被称为BET BD1抑制剂，是开发潜在的更有效、副作用更小的抗癌药物的一个起点。相关研究结果于2022年5月27日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Discovery of potent BET bromodomain 1 stereoselective inhibitors using DNA-encoded chemical library selections”。

这些作者报告说，贝勒医学院药物发现中心开发的一种新方法能够一次性筛选数十亿种化合物，并精确地确定与感兴趣的癌蛋白结合的强效的药物样分子（drug-like molecules）。这种方法的一个关键优势是成本---这种筛选的成本只是以前方法的一小部分。在实验室开展的细胞实验中，这些新的BD1抑制剂具有明显的抗白血病活性。

论文共同作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院儿科血液学/肿瘤学助理教授Joanna Yi博士说，“含有BD的蛋白与癌症、炎症、传染病和代谢紊乱有关，并已成为多种疾病的潜在药物靶标。十多年的研究已表明，BD抑制剂可以帮助控制癌症生长；然而，当在临床试验中进行测试时，它们具有一些副作用，疗效有限，从而阻止了进一步的临床开发。这促使我们寻找更有效的BD抑制剂。”

这些作者专注于识别人类蛋白的溴区结构域与末端外结构域（bromodomain and extra-terminal, BET）亚群中第一溴区结构域（first bromodomains, BD1）的特异性抑制剂。他们解释说，最近的研究已表明，BD1在引发癌症方面非常重要。

论文第一作者、贝勒医学院药物发现中心病理学与免疫学系研究员Ram K. Modukuri博士说，“为了确定新型BD1抑制剂，我们利用了一种创新的、更快、更具成本效益的药物发现工具，即DNA编码化学技术（DNA-Encoded Chemistry Technology），它使我们能够筛选数十亿种化合物。”

更常用的发现药物的方法，称为高通量筛选，涉及在单个试管中最多筛选一百万种化合物。相比之下，通过使用DNA编码化学技术，这些作者能够在一个试管中针对BD1筛选出40亿种DNA编码分子，以找到一种与其他溴区结构域相比更高特异性结合BD1的分子。

BD1特异性化合物，图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2122506119。

Modukuri说，“DNA编码化学技术使我们能够确定CDD-724，即一种对BD1具有高度选择性的化合物。它对BD1的抑制作用比对其他人类溴区结构域---包括BET亚群的第二溴区结构域（second bromodomain, BD2）---的抑制作用好约2000倍。”

DNA编码化学技术是如何发挥作用的？

论文通讯作者、贝勒医学院药物发现中心主任Martin Matzuk博士说，“DNA编码化学技术过程涉及同时筛选数十亿种分子，每种分子都利用一种DNA条形码进行标记。‘粘附’在蛋白（在这种情况下是BD1）上的分子通过对每种分子携带的DNA条形码进行测序而被识别。这是一种快速的药物发现筛选，而且我们的研究显示了它在寻找独特的候选抗癌药物方面具有巨大潜力。”

为了更好地理解为何他们发现的BD1抑制剂--- CDD-724---比其他抑制剂表现更好，这些作者进行了三维分子研究，以确定这种BD1抑制剂在BD1蛋白上结合的精确位置。他们发现，这种BD1抑制剂与BD1蛋白表面上的一个浅层区域结合---这在其他BD1抑制剂中没有发现。这一发现代表了探索其他BD1选择性抑制剂的新机会。

Yi说，“我们正在寻找高度特异的、强效的、有效的化合物，并具有较小的副作用，我们可以将它们推向临床试验。我们已经准备好在动物模型中测试这些化合物，以评估它们的安全性和有效性，这离临床试验又近了一步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ram K. Modukuri et al. Discovery of potent BET bromodomain 1 stereoselective inhibitors using DNA-encoded chemical library selections. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2122506119.