Cell子刊：陈思凡/李凌华/任萌团队揭示肠道菌群代谢产物加剧血栓形成的机制

中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡教授、广州市第八人民医院李凌华教授以及中山大学孙逸仙纪念医院任萌教授联合中山大学附属第一医院李梓伦教授团队、广州海关技术中心戴俊教授团队、深圳技术大学黄炳顶教授团队以及国家超级计算广州中心卢宇彤教授团队等，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1 的研究论文。

该研究揭示了肠道菌群衍生的代谢产物二甲基丁酰基肉碱（2-methylbutyrylcarnitine, 2MBC）是导致血栓风险升高的重要危险因素，其可通过直接结合并激活血小板膜受体整合素α2β1，从而增强血小板的反应性，为糖尿病等代谢性疾病的血栓并发症的防治提供了新的治疗靶点与思路。

酰基肉碱是一类由肉碱与脂肪酸或氨基酸结合形成的酯类代谢物质。既往研究显示，在糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病患者血浆中酰基肉碱存在不同程度的升高，可能是预测疾病进展的潜在分子标记物，但关于其生物学调控作用仍存在大量未知。

新冠病毒感染可导致糖尿病等多种代谢并发症，其血栓发生率亦急剧上升。因此，研究人员首先通过非靶向代谢组学对新冠人群研究队列的粪便样品进行检测分析，发现酰基肉碱家族成员2MBC在新冠患者中异常累积，且与血栓风险呈显著正相关。进一步在急性冠脉综合征及急性缺血性脑中风患者血浆中进行验证，发现2MBC可能是一种潜在的促血栓代谢产物。利用多种体内血栓动物模型及血小板功能实验，研究人员证实了2MBC可通过增高血小板反应性，促进血栓形成。机制上，2MBC激活p38/cPLA2通路，促进TXA2的产生，从而增高血小板的反应性。

蛋白分子磷酸化在调控血小板反应性中发挥重要的作用。为了探讨2MBC介导血小板反应性增高的分子机制，研究人员利用磷酸化蛋白组学进行检测分析，发现整合素蛋白通路可能在这一过程中发挥重要的调控作用。经过进一步筛选和验证，研究人员最终鉴定出整合素家族蛋白integrin α2β1是介导2MBC促血小板高反应性的关键受体。通过基因敲除或化合物靶向抑制integrin α2β1能够阻断2MBC介导的促血小板高反应性及促血栓作用。

通过禁食/恢复摄食、体外粪菌发酵、清除肠道细菌和粪菌移植等方法，研究人员进一步证明了2MBC是一种肠道菌群衍生的代谢产物，可由二甲基丁酸在肠道细菌的作用下代谢产生；而利用抗生素鸡尾酒清除肠道细菌则可有效抑制2MBC在体内的转化，从而抑制其所介导的促血栓作用，提示2MBC可能是衔接肠道菌群紊乱与高血栓风险的重要中间介质。

该研究首次报道了肠道菌群衍生的代谢产物2MBC是一种新型的体内促血栓小分子化合物，其可作为信号分子直接结合并激活细胞受体传递细胞内信号，从而发挥对细胞的功能调控作用。上述发现提示了2MBC可能是糖尿病等代谢性疾病血栓并发症的潜在治疗新靶点，为糖尿病防治提供新的策略和思路。

中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡教授系该论文最后通讯作者，广州市第八人民医院李凌华教授和中山大学孙逸仙纪念医院任萌教授为共同通讯作者。黄侃、李梓伦、何溪、戴俊、黄炳顶及师永霞为论文共同第一作者。该研究受到中山大学孙逸仙纪念医院严励教授，广州市妇女儿童医疗中心李芳教授，以及中山大学计算机学院（国家超级计算广州中心）卢宇彤教授等的大力支持和指导。