Nat Commun：科学家识别出能帮助肿瘤躲避机体免疫系统攻击的特殊酶类

尽管肿瘤微环境对胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制的贡献是非常明确的，但调节其对CD8 T细胞所介导的杀伤力的肿瘤细胞内在机制，研究人员并不清楚，激酶是能驱动肿瘤进展的潜在可药用靶点，其或许会影响宿主机体的免疫反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Checkpoint kinase 1/2 inhibition potentiates anti-tumoral immune response and sensitizes gliomas to immune checkpoint blockade”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种能帮助肿瘤躲避宿主机体免疫系统攻击的特殊酶类，相关研究发现或有望为未来肿瘤疗法的开发指明方向。

这种酶类是由Chek2基因所产生的一种激酶，能帮助胶质瘤躲避小鼠机体CD8 T细胞的攻击，而CD8 T细胞主要负责攻击病毒和其它免疫系统靶点，此前被识别为一种在肿瘤存在时容易出现功能障碍和耗竭的特殊细胞类型。胶质瘤主要是在大脑和脊髓中发现的，其是成年人中枢神经系统原发性癌症中最常见的癌症类型，而诸如胶质母细胞瘤等恶性胶质瘤患者的长期生存率往往较低；这或许因为胶质瘤与免疫系统之间有着非常复杂的关系，而肿瘤能采用多种策略来抑制免疫系统并躲避其攻击。

科学家识别出能帮助肿瘤躲避机体免疫系统攻击的特殊酶类。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-36878-2

Adam Sonabend博士说道，这种激酶主要参与到了DNA损伤反应中，这一点很有趣，因为还有其它与同一途径相关的激酶在逃避T细胞攻击方面并没有如此强大的活性；作为本文研究的一部分，研究人员评估了人类胶质母细胞瘤的数据集，并意识到，当肿瘤拥有大量这种基因时，这些肿瘤中的T细胞以及肿瘤本身看起来似乎与当这些基因数量很少时不同。在当前研究中，研究人员进行了体内激酶组敲除CRISPR筛选，结果发现，缺失Chek2激酶的胶质瘤小鼠相比携带该激酶的小鼠而言对免疫疗法的反应率更高。

研究人员将野生型小鼠与CD8被敲除（缺失CD8 T细胞）的小鼠进行比较，他们希望这能告诉他们哪些激酶主要负责躲避CD8 T细胞的识别；研究者发现，存在一种Chek2激酶（检查点激酶2，checkpoint kinase 2），其是帮助躲避被CD8 T细胞识别的激酶之一，这就意味着，如果该激酶在肿瘤细胞中存在的话，T细胞就无法对其识别并攻击，因此，如果研究人员抑制了肿瘤细胞上的这种激酶，他们就能让肿瘤更加具有免疫原性，而CD8 T细胞将能对其实施攻击。

下一步研究人员希望能在临床试验中进一步证明其研究发现。Sonabend博士表示，很多研究人员都在分析胶质瘤并尝试理解微环境是如何调节对免疫疗法的潜在反应的，因为这些肿瘤并不会对免疫疗法产生反应。在这里，研究人员更加关注肿瘤的内在生物学，并能询问在不同患者的肿瘤细胞内，到底有哪些东西可能不同，从而使得一些患者相比其他患者而言产生的反应更好。因此，其意义在于研究人员找到了一种能被两种药物（已经在临床试验中被证明能穿透血脑屏障）靶向作用的靶点，而将这一项目转化成为临床试验从而检测这一假设或许有望成为一条相对直接的路径。

综上，本文研究结果表明，Chek2或许有望作为一种有希望的靶点来增强胶质母细胞瘤中免疫检查点阻滞疗法的反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dmello, C., Zhao, J., Chen, L. et al. Checkpoint kinase 1/2 inhibition potentiates anti-tumoral immune response and sensitizes gliomas to immune checkpoint blockade. Nat Commun14, 1566 (2023). doi：10.1038/s41467-023-36878-2