《细胞·代谢》：维生素C增强抗感染免疫！复旦团队揭示抗生素耐药新机制，VC或是“破局”关键

抗生素耐药性（AMR）是全球公共卫生面临的重大挑战之一。随着抗生素的过度使用和滥用，越来越多的细菌产生了耐药性，导致感染治疗的失败和复发。

这样的难题，竟然用简简单单的维生素C就能解决。

近日，复旦大学叶丹、熊跃等人发表在《细胞·代谢》期刊上的最新论文揭示了抗生素耐药性形成的全新机制。

研究表明，细菌在资源匮乏环境下表达上调的乙醛酸，会抑制宿主细胞一种DNA去甲基化酶的活性，通过改变表观遗传学来削弱其免疫反应，相当于对宿主细胞的防御系统进行了重编程，从而帮助沙门氏菌等病原菌在抗生素的作用下持久存活。另一方面，乙醛酸还会启动细菌的自我防卫机制，进一步促进其在艰苦条件下的存活。

见招拆招，维生素C正是这种DNA去甲基化酶的激活剂。维生素C与抗生素联合使用，可以抵消一些乙醛酸的威力，帮助小鼠改善生存，减轻组织中的细菌负荷和炎症反应。

论文首页截图

近年来，研究人员逐渐认识到，细菌能够在抗生素的作用下存活，不仅仅是细菌的遗传变异所导致的耐药性问题，它与细菌的代谢调节、宿主免疫反应的抑制以及环境应激响应等多种因素密切相关。

在这项研究中，研究者们从代谢物入手，深入了解代谢物是如何调节真核细胞中的表观遗传学和基因表达的。

TET2是一种DNA去甲基化酶，依赖于α-酮戊二酸（α-KG）作为辅酶，催化DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），从而调节DNA的表观遗传状态，影响基因表达。

研究者们首先使用虚拟筛选的方法，通过对人类TET2的晶体结构进行计算机建模，筛选出能够与TET2结合的潜在代谢物。经过对9052种代谢物的筛选后，研究人员发现45种代谢物能够与TET2结合，其中乙醛酸是最具抑制效应的代谢物之一，其半抑制浓度为181 μM。进一步的分子建模和核磁共振（NMR）实验证实，乙醛酸能够与TET2的活性位点结合，并与α-KG竞争结合，从而抑制TET2的催化活性。

筛选找出与TET2结合的代谢物

令人在意的是，乙醛酸本来就是解决抗生素耐药的一个热点。

要知道，细菌应对营养有限的环境的一大杀手锏就是上调乙醛酸循环，用来替代三羧酸循环（TCA）以适应生存压力，乙醛酸便是其中的关键中间产物。咱们哺乳动物用不了乙醛酸循环，而临床上常见的、对多种抗生素具有耐药性的六种病原菌——屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属（简称ESKAPE病原体）都被发现能够利用乙醛酸循环这一代谢适应策略为自己谋生存。

为研究乙醛酸在病原体感染中的具体作用，研究人员选择了沙门氏菌作为模型病原体。

研究者们发现，感染沙门氏菌的小鼠巨噬细胞中，乙醛酸水平显著升高，TET2活性果然受到抑制，导致5hmC水平下降。通过基因工程手段，研究人员构建了乙醛酸循环关键酶缺失的沙门氏菌突变株，抑制乙醛酸的生成。结果显示，突变株感染的宿主细胞中，乙醛酸水平显著降低，TET2活性恢复，5hmC水平也相应增加。

研究者们还对感染沙门氏菌的宿主细胞进行了转录组分析，观察免疫反应究竟有何变化。

结果显示，乙醛酸能够显著抑制宿主细胞中与先天免疫反应、干扰素反应相关的基因表达，特别是那些受TET2调控的促炎基因（如Nos2、Cxc19和Cxc110），这些基因在宿主防御细菌感染中发挥重要作用，其表达下调会导致宿主免疫反应的减弱。受乙醛酸影响上调的基因与脂质代谢、细胞周期、细胞分裂相关。

细菌产生的乙醛酸对宿主细胞的免疫防御进行了重编程

进一步研究揭示细菌如何利用乙醛酸在抗生素的压力逃出生天。

结果显示，乙醛酸通过抑制宿主细胞中的TET2双加氧酶活性，减少5mC向5hmC的转化，从而抑制促炎基因Nos2、Cxcl9、Cxcl10的表达，导致免疫细胞中重要的抗菌分子一氧化氮（NO）的合成减少。这些准备工作削弱了宿主的免疫防御，为细菌在抗生素压力下持久生存打造有利环境，增强存活率。

同时，乙醛酸还会启动细菌自身的“断电保护”机制，通过激活NRF2信号通路上调与氧化应激反应和细胞氧化还原稳态相关的基因表达，增强细菌在宿主体内的生存能力。

抗生素背景下，细菌通过乙醛酸作用于TET2改变宿主细胞免疫，并提升自我生存能力

乙醛酸的这两手准备相互没有影响，不过在促进抗生素耐药的形成时，主要还是通过抑制TET2活性来实现，毕竟是对宿主免疫防御进行了削弱。如果TET2失活，乙醛酸也就不会给细菌带来这么多生存福利。

基于乙醛酸抑制TET2活性的机制，研究人员探索是否可以通过增强TET2活性来打击细菌在抗生素下的持久生存。

咱们常吃的维生素C，实际上是一种已知的TET2激活剂，能够促进TET2的催化活性。

体外结果显示，维生素C处理能够逆转乙醛酸对TET2的抑制作用，恢复宿主细胞中促炎基因的表达，并显著减少沙门氏菌持久性细胞的形成。在感染ESKAPE病原体的小鼠模型中，与抗生素单独使用相比，维生素C（400 mg/kg）与抗生素联合使用能够将小鼠生存再延长将近10天，并减少细菌在脾脏、肝脏、肾脏等组织中的负荷，减轻肝脏炎症和损伤。

维生素C可以增强协助抗生素