Mol Cancer | 四川大学周红梅/罗晶晶揭示DNMT1增强口腔鳞状细胞癌的肿瘤抑制和规避毒性的机理

口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)是一种起源于口腔上皮细胞的异质性恶性肿瘤。由于OSCC患者在治疗后容易复发和转移，尤其是晚期患者的生存率较低。为了改善OSCC患者的生存结果，新的治疗方法被设计出来，通过选择性地靶向癌细胞中的异常信号分子或蛋白质，如EGFR和PD-L1，来延长OSCC患者的生存时间。然而，这些靶向治疗的疗效经常受到癌细胞中药物耐药性的阻碍，这可归因于多种因素，包括基因组不稳定、信号级联失调或药理学毒性。

DNA甲基化是一种普遍的表观遗传修饰，在真核生物中控制着基因表达模式、细胞类型特异性基因组稳定性和胚胎发育，与口腔癌的进展密切相关。随着细胞增殖，与癌变相关的DNA甲基化模式的改变逐渐进展。值得注意的是，癌细胞具有全基因组DNA低甲基化景观，导致癌细胞不稳定和肿瘤异质性。

DNA甲基转移酶1 (DNMT1)是最常见的DNA甲基转移酶，在DNA复制过程中对维持DNA甲基化稳态至关重要。早期的研究预测DNMT1是与OSCC进展相关的潜在靶点。既往研究表明，抑制DNMT1对多种类型的鳞癌均有正向的抗癌作用。然而，DNMT1通过DNA甲基化和信号转导调节OSCC的发生和进展的机制在很大程度上仍然未知。

DNMT1依赖的全局DNA甲基化模式在口腔癌的发生和治疗中起作用（Credit: Molecular Cancer）

该研究整合了来自临床人类样本、异种移植小鼠模型的多层实验数据，以及独立的高通量DNA甲基化微阵列分析以及大量和单细胞转录组分析。研究证明，DNMT1敲低可在OSCC细胞中重塑全基因组DNA低甲基化。这种新的DNMT1特异性DNA低甲基化模式触发PI3K-AKT和CDK2-Rb的双重抑制以及GSK3β的失活，与PI3K抑制剂相比，导致肿瘤消退增强。GSK3β失活还可以抵消PI3K抑制引起的高血糖和胰岛素反馈的不良药理毒性。这些联合作用产生了信号转导的协同作用，最终提高了治疗OSCC的疗效，降低了毒性。该研究表明，DNMT1可以作为多种信号的重要看门人，使其成为控制口腔肿瘤转化和改善OSCC治疗的有希望的靶点。