叶克强团队新研究：调节这一通路或可延长寿命，预防阿尔兹海默症

2022年3月31日，中国科学院深圳理工大学（暂定名，简称“深理工”）讲席教授，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强博士团队的《科学进展》(Science Advances)上发表了题为"Neuronal C/EBPβ/AEP pathway shortens life span via selective GABAnergic neuronal degeneration by FOXO repression"的文章。该最新研究成果阐明了导致阿尔兹海默症等神经退行性疾病的核心信号通路C/EBPβ/AEP，直接影响着寿命的长短 [1]。

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease， AD），俗称老年痴呆，是一种随时间逐渐恶化的神经退行性疾病。患者主要表现为记忆丧失，行动迟缓，进而发展为语言与行动能力的丧失，甚至导致死亡。阿尔兹海默症多见于老年人，一般发病年龄在65岁以上，但其真正的成因还不明确。

C/EBPβ起着调节营养代谢、能量稳态和脂肪分化的作用，它能增加脑细胞中某些蛋白质的水平；而AEP是一种酶，受C/EBPβ调控。AEP可将一些蛋白质剪切，这些片段逐渐聚集会引发阿尔兹海默症，逐步破坏患者的记忆和思维能力，最终影响其日常生活能力。同时有研究表明，C/EBPβ/AEP激活水平随着年龄增长而升高。叶克强团队长期致力于神经退行性疾病研究，基于此他们提出，“病理性的认知衰退与寿命减少通过C/EBPβ/AEP通路直接偶联”的猜想。

为了证明猜想，团队使用小鼠模型，选择性地在大脑神经元中过度表达人类C/EBPβ以模仿衰老。小鼠的通常寿命为24-48个月。而携带一份或两份C/EBPβ拷贝的转基因小鼠寿命则分别缩短至12-18个月与5-9个月。同时，敲除一份C/EBPβ的小鼠则获得了比野生型小鼠较长的寿命。这说明寿命与C/EBPβ基因存在剂量效应。另一方面，C/EBPβ转基因小鼠出现异常的神经激活以及认知受损，即神经退行性疾病的症状。团队发现，C/EBPβ直接抑制转录因子FOXO的表达，从而特异性诱导了GABA神经元的细胞凋亡。这解释了为何C/EBPβ过表达会导致小鼠出现神经功能受损与癫痫等行为学表型。

小鼠神经细胞中过表达C/EBPβ导致寿命缩短与行为学异常

接着，团队在线虫（C. elegans）模型中验证了C/EBPβ对寿命的影响。C/EBPβ过表达导致线虫寿命的减少，而利用RNAi敲减了该通路，则能延长线虫寿命。只有在神经中，而不是肌肉组织中，过表达C/EBPβ，才能观察到寿命变化以及神经功能的下调。这说明该通路对寿命的调控是基于对神经功能的影响。而敲除lgmn-1（AEP）基因或者使用AEP抑制剂处理，则可以消除C/EBPβ过表达对寿命影响。这表明特定药物制剂应该可适当减速衰老进程，延长人类的寿命。

线虫神经细胞中过表达C/EBPβ导致寿命缩短与异常的神经激活

最终，团队总结道，影响阿尔兹海默症的关键转录因子C/EBPβ，对寿命的长短也有影响。并且该通路从线虫、小鼠再到人类高度保守。

有趣的是，在本研究中发现，操纵C/EBPβ表达水平在不同性别的小鼠中响应不同。团队在同月（2022年3月）早期发表于《自然》（Nature）的一项成果，说明雌性小鼠中较高的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）加重了C/EBPβ依赖的蛋白堆积，认知丧失等阿尔兹海默症症状。这进一步强调了C/EBPβ通路的重要性 [2]。

论文通讯作者叶克强表示：“此前我们的研究发现，C/EBPβ/AEP神经信号通路在驱动阿尔兹海默症中起着至关重要的作用，随着阿尔兹海默症病情的加重，C/EBPβ含量逐渐升高，FOXO1含量逐渐降低，这一全新发现将这一理论从阿尔兹海默症发病机制扩展到了对生命周期的调节。我们将进一步深入研究，以期通过药物抑制AEP治疗阿尔兹海默症患者，延缓衰老进程，延长人类寿命。”（生物谷 bioon）

参考文献

1.Xia, Yiyuan, Hiroshi Qadota, Zhi-Hao Wang, Pai Liu, Xia Liu, Karen X. Ye, Courtney J. Matheny, et al. n.d. ‘Neuronal C/EBPβ/AEP Pathway Shortens Life Span via Selective GABAnergic Neuronal Degeneration by FOXO Repression’. Science Advances 8 (13): eabj8658. https://doi.org/10.1126/sciadv.abj8658.

2.Xiong, Jing, Seong Su Kang, Zhihao Wang, Xia Liu, Tan-Chun Kuo, Funda Korkmaz, Ashley Padilla, et al. 2022. ‘FSH Blockade Improves Cognition in Mice with Alzheimer’s Disease’. Nature 603 (7901): 470–76. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0.